(6S,11S)-1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 11-benzyl-2,2-dimethyl-6-(2-(methylthio)ethyl)-4,12-dioxo-3-oxa-8,9-dithia-5,13-diazapentadecan-15-oate | 1196260-69-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (6S,11S)-1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 11-benzyl-2,2-dimethyl-6-(2-(methylthio)ethyl)-4,12-dioxo-3-oxa-8,9-dithia-5,13-diazapentadecan-15-oate
• 英文别名: 1-ethoxycarbonyloxyethyl 2-[[(2S)-2-benzyl-3-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutyl]disulfanyl]propanoyl]amino]acetate
• CAS: 1196260-69-1
• 化学式: C₂₇H₄₂N₂O₈S₃
• 分子量: 618.837
• InChiKey: RNBUXXMWOGVPIZ-WXPBMIAQSA-N

物化性质

• 沸点：
  744.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.212±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  22
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  205
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (6S,11S)-1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 11-benzyl-2,2-dimethyl-6-(2-(methylthio)ethyl)-4,12-dioxo-3-oxa-8,9-dithia-5,13-diazapentadecan-15-oate 在 sodium periodate 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  用于中枢和周围疼痛治疗的新型口服活性双脑啡肽抑制剂（DENKIs）

  摘要：

  保护脑啡肽是响应伤害性刺激而释放的内源性阿片肽，是缓解急性和神经性疼痛的一种创新方法。这是通过抑制两个膜结合的锌金属肽酶，中性溶酶（NEP，EC 3.4.24.11）和氨基肽酶N（APN，EC 3.4.11.2）来抑制它们的酶促降解而实现的。已经设计出两种酶的选择性和有效抑制剂，称为脑啡肽酶，它们可以显着增加脑啡肽的细胞外浓度和半衰期，从而诱导有效的抗伤害感受作用。先前已经开发了几种双脑啡肽酶抑制剂（DENKIs）的化学家族，但缺乏口服活性。我们在这里报告新前药的设计和合成，衍生自将NEP和APN抑制剂通过具有侧链的二硫键结合的NEP和APN抑制剂共同改善口服生物利用度。在针对中枢和/或外周阿片样物质系统的各种疼痛动物模型中评估了它们的药理特性。考虑到它在急性和神经性疼痛中的功效，这些新的DENKI之一，选择19 - IIIa进行临床开发。

  DOI：

  10.1021/jm500602h
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-蛋氨醇 在 甲醇 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.83h， 生成 (6S,11S)-1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 11-benzyl-2,2-dimethyl-6-(2-(methylthio)ethyl)-4,12-dioxo-3-oxa-8,9-dithia-5,13-diazapentadecan-15-oate
  参考文献：
  名称：

  用于中枢和周围疼痛治疗的新型口服活性双脑啡肽抑制剂（DENKIs）

  摘要：

  保护脑啡肽是响应伤害性刺激而释放的内源性阿片肽，是缓解急性和神经性疼痛的一种创新方法。这是通过抑制两个膜结合的锌金属肽酶，中性溶酶（NEP，EC 3.4.24.11）和氨基肽酶N（APN，EC 3.4.11.2）来抑制它们的酶促降解而实现的。已经设计出两种酶的选择性和有效抑制剂，称为脑啡肽酶，它们可以显着增加脑啡肽的细胞外浓度和半衰期，从而诱导有效的抗伤害感受作用。先前已经开发了几种双脑啡肽酶抑制剂（DENKIs）的化学家族，但缺乏口服活性。我们在这里报告新前药的设计和合成，衍生自将NEP和APN抑制剂通过具有侧链的二硫键结合的NEP和APN抑制剂共同改善口服生物利用度。在针对中枢和/或外周阿片样物质系统的各种疼痛动物模型中评估了它们的药理特性。考虑到它在急性和神经性疼痛中的功效，这些新的DENKI之一，选择19 - IIIa进行临床开发。

  DOI：

  10.1021/jm500602h

文献信息

• Modulation of disulfide dual ENKephalinase inhibitors (DENKIs) activity by a transient N-protection for pain alleviation by oral route
  作者：Hervé Poras、Elisabeth Bonnard、Marie-Claude Fournié-Zaluski、Bernard P. Roques

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.07.027

  日期：2015.9

  increases their local concentration selectively induced by pain stimuli triggering analgesic responses. With the aim of increasing the orally antinociceptive responses of the previously described disulfide DENKIs (NH3+CH(R1)CH2–S–S–CH2–C(R2R3)CONHCH(R4)COOR5), we designed new pro-drugs, in the same chemical series, with a transient protection of the free amino group by an acyloxyalkyl carbamate, giving rise

  内源性阿片样物质系统主要由两种阿片样物质受体组成，它们由天然的内部效应子脑啡肽（Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽）刺激，存在于控制疼痛的不同部位（周围，脊髓，中央）。我们已经证明，通过两种金属肽酶（中性溶酶和中性氨基肽酶）对脑啡肽失活的保护增加了由局部疼痛刺激触发的镇痛反应而选择性诱导的局部浓度。为了增加先前描述的二硫化物DENKIs（NH3+CH（R 1）CH 2 –S–S–CH 2 –C（R 2 R 3）CONHCH（R 4）COOR 5），我们设计了相同化学系列的新前药，并对它们进行了瞬态保护。氨基甲酸酰氧基烷基酯产生的游离氨基，生成（（CH 3）2 CHCO 2 CH（CH 3）OCONHCH（R 1）CH 2 –S–S–CH 2 –C（R 2 R 3）CONHCH（R 4）COOR 5）前药2a – 2g。这些化合物易于从其母体类似物制备，并具有良好的收率。分别对它们进行了操作系统
• Aminoacid derivatives containing a disulfanyl group in the form of mixed disulfanyl and aminopeptidase N inhibitors
  申请人：Pharmaleads

  公开号：US08247608B2

  公开（公告）日：2012-08-21

  The invention relates to novel compounds of formula (I): H2N—CH(R1)—CH2—S—S—CH2—CH(R2)—CONH—R5, wherein R1 is a hydrocarbon chain, phenyl or benzyl radical, methylene radical substituted by a 5 or 6 atom heterocycle; R2 is a phenyl or benzyl radical, a 5 or 6 atom aromatic heterocycle, methylene group substituted by a 5 or 6 atom heterocycle; R5 is a CH(R3)—COOR4 radical, wherein R3 is hydrogen, an OH or OR group, a saturated hydrocarbon group, a phenyl or benzyl radical and OR4 is hydrophile ester, or 5 or 6 membered heterocycle comprising several heteroatoms selected from a group consisting of nitrogen, sulphur and oxygen, with at least two nitrogene atoms, wherein said heterocycle is substitutable by an alkyl C1-C6, phenyl or benzyl radical. The use of the inventive compounds in the form of drugs, a pharmaceutical composition comprising said compounds, a pharmaceutically acceptable excipient, the use in conjunction of at least one type of cannabinoid derivative for potentiating the analgesic and antidepressant effect of the novel compounds of formula (I) and/or morphine or the derivatives thereof are also disclosed.

  本发明涉及一种新型化合物，其化学式为(I)：H2N—CH(R1)—CH2—S—S— —CH(R2)—CONH—R5，其中R1为烃链、苯基或苄基基团，被5或6原子杂环取代的亚甲基基团；R2为苯基或苄基基团、5或6原子芳香杂环、被5或6原子杂环取代的亚甲基基团；R5为CH(R3)—COOR4基团，其中R3为氢、OH或OR基团、饱和烃基团、苯基或苄基基团，OR4为亲水性酯基团，或由氮、硫和氧组成的5或6元杂环，其中至少有两个氮原子，该杂环可被烷基C1-C6、苯基或苄基基团取代。本发明还公开了将该化合物用作药物的用途、包括该化合物的制药组合物、制药可接受的辅料、与至少一种大麻素衍生物结合使用以增强该化合物的镇痛和抗抑郁作用以及/或吗啡或其衍生物的用途。
• J. Med. Chem. 2014, 57, 5748-5763
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• [EN] INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (5S,10S)-10-BENZYL-16-METHYL-11,14,18-TRIOXO-15,17,19-TRIOXA-2,7,8-TRITHIA-12-AZAHENICOSAN-5-AMINIUM (E)-3-CARBOXYACRYLATE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ INDUSTRIEL POUR LA PRÉPARATION DU SEL (E)-3-CARBOXYACRYLATE DE (5S,10S)-10-BENZYL-16-MÉTHYL-11,14,18-TRIOXO-15,17,19-TRIOXA-2,7,8-TRITHIA-12-AZAHÉNICOSAN-5-AMINIUM
  申请人：PHARMALEADS

  公开号：WO2017064250A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  The present invention relates to an industrial process for the preparation of (5S,10S)-10- benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium (E)-3-carboxyacrylate salt of following formula (I) : wherein X is fumarate. This process comprises the following successive key steps: a kinetic resolution, formation of disulfide compound, peptide coupling, and anion exchange reaction to obtain the desired product of formula (I).