(S,Z)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-((1s,4s)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl)cyclohexyl)pent-2-enamide | 1069120-27-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: (S,Z)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-((1s,4s)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl)cyclohexyl)pent-2-enamide
• 英文别名: (S,Z)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-((1R,4R)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dienyl)cyclohexyl)pent-2-enamide
• CAS: 1069120-27-9
• 化学式: C₃₁H₅₃NO₄Si
• 分子量: 531.852
• InChiKey: PZPWGQVKZIBRLO-LSQLHAEFSA-N

物化性质

• 沸点：
  625.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.02±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.25
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  60.09
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S,Z)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-((1s,4s)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl)cyclohexyl)pent-2-enamide 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以95%的产率得到(S,Z)-N-((1s,4s)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl)cyclohexyl)-4-hydroxypent-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  基于天然产物共有药效团的抗肿瘤化合物。

  摘要：

  我们报告了基于非天然产物支架的剪接体抑制剂 FR901464 的有效类似物的设计和高度对映选择性合成。药效团假设促进了该化合物的设计，该假设假设了 FR901464 和其他不相关的天然产物（pladienolide）共有的关键相互作用类型。该合成允许制备许多新型类似物。我们展示了该化合物对几种肿瘤细胞系的体外活性结果。

  DOI：

  10.1021/jm8006195
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-(叔丁基-二甲基-锡氧基)-丙醛 在 lithium hydroxide monohydrate 、 potassium tert-butylate 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 46.5h， 生成 (S,Z)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-((1s,4s)-4-((2E,4E)-5-((3R,5S)-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl)cyclohexyl)pent-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  Optimization of Antitumor Modulators of Pre-mRNA Splicing

  摘要：

  The spliceosome regulates pre-mRNA splicing, which is a critical process in normal mammalian cells. Recently, recurrent mutations in numerous spliceosomal proteins have been associated with a number of cancers. Previously, natural product antitumor agents have been shown to interact with one of the proteins that is subject to recurrent mutations (SF3B1). We report the optimization of a class of tumor-selective spliceosome modulators that demonstrate significant in vivo antitumor activity. This optimization culminated in the discovery of sudemycin D6, which shows potent cytotoxic activity in the melanoma line SK-MEL-2 (IC50 = 39 nM) and other tumor cell lines, including JeKo-1 (IC50 = 22 nM), He La (IC50 = SO nM), and SK-N-AS (IC50 = 81 nM). We also report improved processes for the synthesis of these compounds. Our work supports the idea that sudemycin D6 is worthy of further investigation as a novel preclinical anticancer agent with application in the treatment of numerous human cancers.

  DOI：

  10.1021/jm401370h

文献信息

• Sudemycin K: A Synthetic Antitumor Splicing Inhibitor Variant with Improved Activity and Versatile Chemistry
  作者：Kamil Makowski、Luisa Vigevani、Fernando Albericio、Juan Valcárcel、Mercedes Álvarez

  DOI：10.1021/acschembio.6b00562

  日期：2017.1.20

  replaces the pharmacophore’s oxycarbonyl by an amide group, displays improved potency as an inhibitor of cancer cell proliferation, as a regulator of alternative splicing in cultured cells and as an inhibitor of in vitro spliceosome assembly. Sudemycin K displays higher stability, likely related to the replacement of the oxycarbonyl group, which can be a substrate of esterases, by an amide group. The activity

  前mRNA剪接过程与癌症之间存在重要联系，例如肿瘤中剪接因子的频繁突变以及靶向剪接机制组分的各种抗肿瘤药物家族的出现，尤其是SF3B1（剪接体的蛋白质亚基） U2小核糖核蛋白颗粒（snRNP）。Sudemycins是具有各种剪接抑制剂共有的药效基团的合成化合物。在这里，我们描述了新型sudemycin类似物的合成和功能表征，它们在功能上探究了该药效团内的关键化学基团。我们的结果证实了共轭二烯基的重要性，此外还揭示了在该分子区域中显着的空间柔性。Sudemycin K，体外剪接体组装。Sudemycin K显示出更高的稳定性，这可能与酰胺基取代了可能是酯酶底物的氧羰基有关。sudemycin K的活性和特殊反应性可以为合成和评估各种新型sudemycin衍生物铺平道路。