6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine | 83403-29-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine
• 英文别名: 2,4-Diamino-6-ethylpyrimidin-5-ol
• CAS: 83403-29-6
• 化学式: C₆H₁₀N₄O
• mdl: MFCD15528890
• 分子量: 154.172
• InChiKey: HBTZZXZXFYXNGL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  409.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine 在 lithium hydroxide monohydrate 、 copper (I) acetate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2,4-diamino-6-ethyl-5-((1-(3-(carboxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2,4-DIAMINO-6-ETHYLPYRIMIDINE DERIVATIVES WITH ANTIMALARIAL ACTIVITIES AGAINST PLASMODIUM FALCIPARUM
  [FR] DÉRIVÉS DE 2,4-DIAMINO-6-ÉTHYLPYRIMIDINE À ACTIVITÉS ANTIPALUDIQUES CONTRE PLASMODIUM FALCIPARUM

  摘要：

  公开号：

  WO2017052479A4
• 作为产物：
  描述：

  2,4-diamino-6-ethylpyrimidin-5-yl hydrogen sulfate 在 硫酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以96 %的产率得到6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Development of a Practical Synthetic Method for Clinical Candidate 3-(2-{3-[(2,4-Diamino-6-ethylpyrimidin-5-yl)oxy]propoxy} phenyl)propanoic acid (P218) and Its Hydroxylated Metabolites

  摘要：

  摘要3-(2-{3-[(2,4-二氨基-6-乙基嘧啶-5-基)氧基]丙氧基}苯基)丙酸，又称 P218，在临床前研究和人体研究中显示出极强的有效性和安全性。然而，以往的 P218 合成方法产量低，而且需要使用危险试剂和具有挑战性的程序。在这项研究中，我们成功地开发出了十克级的 P218 合成路线，并为大规模生产提供了实用且可扩展的方法。此外，本研究还首次报道了通过修改我们的发现路线合成 P218 的羟基代谢物 P218-OH 的新方法。我们的 P218 和 P218-OH 合成工艺是药物开发过程（包括生产工艺和药物代谢研究）的一大进步。

  DOI：

  10.1055/s-0042-1751502

文献信息

• ANTIMALARIAL COMPOUNDS WITH FLEXIBLE SIDE-CHAINS
  申请人：YUTHAVONG Yongyuth

  公开号：US20090099220A1

  公开（公告）日：2009-04-16

  The present invention relates to novel compounds that are inhibitors of wild type and mutant dihydrofolate reductase (DHFR) of Plasmodium falciparum , which are useful for the treatment of malaria. It also relates to processes of making and using such compounds. The antimalarial compounds of the present invention have low toxicity to a host infected with the malarial parasite, and are potent when administered in pharmaceutical compositions.

  本发明涉及一种新型化合物，它们是疟原虫（Plasmodium falciparum）的野生型和突变型二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制剂，可用于治疗疟疾。本发明还涉及制备和使用这种化合物的方法。本发明的抗疟化合物对感染疟疾寄生虫的宿主毒性低，当以药物组合剂形式给药时具有强效。
• Hybrid Inhibitors of Malarial Dihydrofolate Reductase with Dual Binding Modes That Can Forestall Resistance
  作者：Bongkoch Tarnchompoo、Penchit Chitnumsub、Aritsara Jaruwat、Philip J. Shaw、Jarunee Vanichtanankul、Sinothai Poen、Roonglawan Rattanajak、Chayaphat Wongsombat、Aunchalee Tonsomboon、Sasithorn Decharuangsilp、Tosapol Anukunwithaya、Uthai Arwon、Sumalee Kamchonwongpaisan、Yongyuth Yuthavong

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00389

  日期：2018.12.13

  a single molecule, which are effective against both wild-type and multiple mutants of P. falciparum through their selective target binding, as demonstrated by X-ray crystallography. Furthermore, the hybrid inhibitors can forestall the emergence of new resistant mutants, as shown by selection of mutants resistant to hybrid compound BT1 from a diverse PfDHFR random mutant library expressed in a surrogate

  二氢叶酸还原酶（DHFR）的S108N突变使恶性疟原虫疟原虫通过与抑制剂的刚性侧链发生空间冲突而对乙胺嘧啶具有抗性。具有柔性侧链的抑制剂可以避免这种冲突并保持针对突变体的有效性。但是，其他突变（例如N108S还原）赋予了对柔性抑制剂的抗性。我们设计并合成了在单个分子中具有两种结构类型的杂化抑制剂，通过X射线晶体学证明，该抑制剂通过选择性结合靶点可有效对抗野生型和恶性疟原虫的多个突变体。此外，杂种抑制剂可以阻止新的抗性突变体的出现，如对杂种化合物具有抗性的突变体的选择所示来自替代细菌系统中表达的多种PfDHFR随机突变体文库中的BT1。这些结果表明，有可能开发出有效的抗叶酸抗疟疾药物，其寄生虫抗性突变的范围将大大减少。
• ANTI-FOLATE ANTIMALARIALS WITH DUAL-BINDING MODES AND THEIR PREPARATION
  申请人：Tarnchompoo Bongkoch

  公开号：US20130324727A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention is anti-folate antimalarials with dual-binding modes of the general formula (I) [refer to structure in the abstract] wherein R 1 and R 2 which may be the same or different are independently selected from methyl or ethyl or alkyl-phenyl, R 3 is independently hydrogen, halide, lower alkyl substituted with ester, carboxylic, amide, and ether. Linker is X(CH 2 )nY wherein X and Y which may be the same or different are independently selected from oxygen, carbon, nitrogen, substituted phenyl where n is an integer from 1 to 2-6, or pharmaceutically acceptable salts therefore. The anti-folate antimalarials with dual-binding modes act as novel inhibitors with good inhibition constants against wild-type, double (C59R+SIOSN), triple (N51+C59R+SIOSN, C59R+S 1 OSN+I164L), and quadruple (N51+C59R+S108N+I164L) mutant enzymes. The compounds are also effective against wild type (Tm4/S.2) and mutants (K1CB1, W2, Cs1-2 and V1/S) malaria parasites.

  本发明涉及具有双重结合模式的抗叶酸抗疟药物，其一般式为（I）[参见摘要中的结构]，其中R1和R2（可以相同或不同）分别选自甲基、乙基或烷基苯基，R3独立选自氢、卤素、低烷基取代的酯、羧酸、酰胺和醚。连接体为X(CH2)nY，其中X和Y（可以相同或不同）分别选自氧、碳、氮、取代苯基，n为1至2-6的整数，或其药学上可接受的盐。具有双重结合模式的抗叶酸抗疟药物作为新型抑制剂，对野生型、双重（C59R+SIOSN）、三重（N51+C59R+SIOSN，C59R+S1OSN+I164L）和四重（N51+C59R+S108N+I164L）突变酶具有良好的抑制常数。这些化合物也对野生型（Tm4/S.2）和突变体（K1CB1、W2、Cs1-2和V1/S）疟原虫有效。
• Antimalarial compounds with flexible side-chains
  申请人：Yuthavong Yongyuth

  公开号：US08530491B2

  公开（公告）日：2013-09-10

  The present invention relates to novel compounds that are inhibitors of wild type and mutant dihydrofolate reductase (DHFR) of Plasmodium falciparum, which are useful for the treatment of malaria. It also relates to processes of making and using such compounds. The antimalarial compounds of the present invention have low toxicity to a host infected with the malarial parasite, and are potent when administered in pharmaceutical compositions.

  本发明涉及一种新型化合物，它们是疟原虫的野生型和突变型二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制剂，可用于治疗疟疾。本发明还涉及制备和使用这种化合物的方法。本发明的抗疟疾化合物对被疟疾寄生虫感染的宿主毒性低，并在药物组成中投入时具有强效。
• Anti-folate antimalarials with dual-binding modes and their preparation
  申请人：Tarnchompoo Bongkoch

  公开号：US09000003B2

  公开（公告）日：2015-04-07

  The present invention is anti-folate antimalarials with dual-binding modes of the general formula (I) [refer to structure in the abstract] wherein R1 and R2 which may be the same or different are independently selected from methyl or ethyl or alkylphenyl, R3 is independently hydrogen, halide, lower alkyl substituted with ester, carboxylic, amide, and ether. Linker is X(CH2)nY wherein X and Y which may be the same or different are independently selected from oxygen, carbon, nitrogen, substituted phenyl where n is an integer from 1 to 2-6, or pharmaceutically acceptable salts therefore. The anti-folate antimalarials with dual-binding modes act as novel inhibitors with good inhibition constants against wild-type, double (C59R+SIOSN), triple (N51+C59R+SIOSN, C59R+S 1 OSN+I164L), and quadruple (N51+C59R+S108N+I164L) mutant enzymes. The compounds are also effective against wild type (Tm4/S.2) and mutants (K1CB1, W2, Cs1-2 and V1/S) malaria parasites.

  本发明涉及一种具有双重结合模式的抗叶酸抗疟疾药物，其一般式为（I）[参见摘要中的结构]，其中R1和R2可以相同也可以不同，独立地选自甲基或乙基或烷基苯基，R3独立地选自氢、卤素、取代酯、羧基、酰胺和醚的低烷基。连接体为X（CH2）nY，其中X和Y可以相同也可以不同，独立地选自氧、碳、氮、取代苯基，n为1至2-6的整数，或其药学上可接受的盐。具有双重结合模式的抗叶酸抗疟疾药物作为新型抑制剂，对野生型、双重（C59R+SIOSN）、三重（N51+C59R+SIOSN，C59R+S1OSN+I164L）和四重（N51+C59R+S108N+I164L）突变酶具有良好的抑制常数。这些化合物还对野生型（Tm4/S.2）和突变体（K1CB1、W2、Cs1-2和V1/S）疟原虫有效。