维特克拉 | 1257044-40-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 维特克拉
• 中文别名: 维萘妥拉；BCL-2抑制剂；维奈托拉；维奈妥拉；维奈托克；BCL-2抑制；ABT-199黄金产品；ABT199/维奈妥拉；凡托克斯；ABT-199(GDC-0199)抑制剂；维奈克拉；GDC-0199
• 英文名称: venetoclax
• 英文别名: abt-199；4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide；GDC 0199；4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide；2-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)oxy)-4-(4-((4'-chloro-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((3-nitro-4-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino)phenyl)sulfonyl)benzamide；2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-enyl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)phenylsulfonyl)benzamide；4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide；venclexta；RG7601；2-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)oxy)-4-(4-(4’-chloro-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1’-biphenyl]-2-methyl)piperazin-1-yl)-N-(3-nitro-4-(((tetrahydro-2H-pyran-4-methyl)amino)phenyl)sulfonyl)benzamide
• CAS: 1257044-40-8
• 化学式: C₄₅H₅₀ClN₇O₇S
• 分子量: 868.454
• InChiKey: LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >150°C (dec.)
• 密度：
  1.340±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.2
• 重原子数：
  61
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  183
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

体外研究显示，维奈托克主要通过CYP3A4/5酶代谢。[FDA标签]，[A18568]，[F2124]。

In vitro studies demonstrated that venetoclax is predominantly metabolized as a substrate of CYP3A4/5 [FDA label], [A18568], [F2124].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在240名患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者中进行临床试验时，使用venetoclax治疗的受试者中有20%出现了血清转氨酶升高，但这些升高通常是暂时的、轻微的，并且没有与黄疸或症状相关。在注册前试验中，没有报告因venetoclax引起的临床上明显的肝损伤病例，很少有患者因肝功能测试异常需要停药。自从批准以来，venetoclax的临床使用有限，但并未在临床上明显的肝损伤病例中受到指责。Venetoclax会降低总白细胞计数，并可能导致除了中性粒细胞减少之外的淋巴细胞减少。因此，venetoclax可能能够诱导免疫反应，包括乙型肝炎的再激活。然而，再激活的实例并未有报告，也没有关于venetoclax对先前存在乙型肝炎或之前感染证据的患者乙型肝炎病毒水平影响的详细信息。

In clinical trials in 240 patients with CLL, serum aminotransferase elevations occurred in 20% of subjects treated with venetoclax, but the elevations were generally transient, mild and not associated with jaundice or symptoms. In the preregistration trials, no cases of clinically apparent liver injury attributed to venetoclax were reported and few patients required drug discontinuation for liver test abnormalities. Since approval, venetoclax has had limited clinical use, but has not been implicated in cases of clinically apparent liver injury. Venetoclax decreases total white blood cell counts and can cause lymphopenia in addition to neutropenia. As a consequence, venetoclax may be capable of inducing immune reactions including reactivation of hepatitis B. However, instances of reactivation have not been reported, but neither has detailed information on the effects of venetoclax on hepatitis B virus levels in patients with preexisting hepatitis B or evidence of previous infection.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

**急性毒性**：经口毒性（LD50）>2001毫克/千克（小鼠）[L4816]。在孕妇中使用Venetoclax可能会导致胚胎-胎儿伤害。患者在治疗期间应避免怀孕。基于在狗中观察到的睾丸毒性（生殖细胞丧失）结果，存在对人类男性生育能力的风险，这种毒性出现在仅为人推荐剂量0.5倍AUC暴露的情况下[FDA标签]。尚未对Venetoclax进行致癌性研究[FDA标签]。Venetoclax在体外细菌突变（Ames）试验中未显示为诱变剂，未在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中诱导畸变。在体内小鼠骨髓微核试验中，剂量高达835毫克/千克的Venetoclax并未显示为断裂剂。M27代谢物在体外Ames和染色体畸变试验中均为阴性，未表现出遗传毒性活动[FDA标签]。

**Acute toxicity**: oral toxicity (LD50) >2001 mg/kg (mouse) [L4816]. Venetoclax may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. Patients should avoid pregnancy during treatment. A risk to human male fertility exists based on the results of testicular toxicity (germ cell loss) seen in dogs at exposures as low as 0.5 times the human AUC exposure at the recommended dose [FDA label]. Carcinogenicity studies have not yet been performed with venetoclax [FDA label]. Venetoclax was not shown to be mutagenic in an in vitro bacterial mutagenicity (Ames) assay, did not induce aberrations in an in vitro chromosome aberration assay with human peripheral blood lymphocytes. It was not clastogenic in an in vivo mouse bone marrow micronucleus assay at doses up to 835 mg/kg. The M27 metabolite was negative for genotoxic activity during both in vitro Ames and chromosome aberration assays [FDA label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Venetoclax is highly bound to human plasma protein with unbound fraction in plasma <0.01 across a concentration range of 1-30 µM (0.87-26 µg/mL). The mean blood-to-plasma ratio was 0.57 [FDA label]. 维奈托克与人类血浆蛋白高度结合，在1-30微摩尔（0.87-26微克/毫升）的浓度范围内，血浆中未结合部分的比例小于0.01。平均血液与血浆的比例为0.57 [FDA标签]。

Venetoclax is highly bound to human plasma protein with unbound fraction in plasma <0.01 across a concentration range of 1-30 µM (0.87-26 µg/mL). The mean blood-to-plasma ratio was 0.57 [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在饭后进行几次口服给药后，venetoclax的最大血浆浓度在给药后5-8小时达到[A18567]。Venetoclax的稳态AUC（药时曲线下面积）在150-800 mg的剂量范围内成比例增加。在低脂餐后，venetoclax在400 mg每日一次剂量的稳态Cmax（平均±标准差）为2.1 ± 1.1 μg/mL，AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL [FDA标签]。与空腹状态相比，低脂餐时venetoclax的暴露量增加了3.4倍，高脂餐时增加了5.2倍。当比较低脂与高脂餐时，高脂餐时Cmax和AUC均增加了50%。FDA标签指出venetoclax应在餐后服用[A40022]，[FDA标签]。

Following several oral administrations after a meal, the maximum plasma concentration of venetoclax was reached 5-8 hours after the dose [A18567]. Venetoclax steady state AUC (area under the curve) increased proportionally over the dose range of 150-800 mg. After a low-fat meal, venetoclax mean (± standard deviation) steady-state Cmax was 2.1 ± 1.1 μg/mL and AUC0-24 was 32.8 ± 16.9 μg•h/mL at the 400 mg once daily dose [FDA label]. When compared with the fasted state, venetoclax exposure increased by 3.4 times when ingested with a low-fat meal and 5.2 times with a high-fat meal. When comparing low versus high fat, the Cmax and AUC were both increased by 50% when ingested with a high-fat meal. The FDA label indicataes that venetoclax should be taken with food [A40022], [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单次口服200毫克放射性标记的[14C]-维奈托克给药给健康受试者后，在9天内，超过99.9%的剂量在粪便中找到，<0.1%的剂量在尿液中排泄，这表明肝脏消除是维奈托克从系统循环中清除的原因。未改变的维奈托克占粪便中放射性剂量的20.8%【FDA标签】。

After single oral administration of 200 mg radiolabeled [14C]-venetoclax dose to healthy subjects, >99.9% of the dose was found in feces and <0.1% of the dose was excreted in urine within 9 days, suggesting that hepatic elimination is responsible for the clearance of venetoclax from systemic circulation. Unchanged venetoclax accounted for 20.8% of the radioactive dose excreted in feces [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)的估算值范围为256-321 L [FDA标签]。

The population estimate for apparent volume of distribution (Vdss/F) of venetoclax ranged from 256-321 L [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

主要是肝脏的（FDA标签）。

Mainly hepatic [FDA label].

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P202,P260,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338,P308+P313
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H361,H373
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

新型的抗癌药物：ABT-199

简介

ABT-199是一种新型的抗癌药物，属于Bcl-2抑制剂。由美国制药公司艾伯维（AbbVie）研发，它能有效对抗癌症，并且副作用相对较小，相比当前的疗法。这项研究主要由美国和澳大利亚的研究者共同完成，相关成果发表在国际杂志《Nature Medicine》上。

作用机制

与传统抗癌药物不同，ABT-199通过靶向一种名为BCL-2的关键蛋白来治疗癌症。BCL-2是最早被发现的细胞凋亡调节因子之一，参与多种癌症类型以及一些精神疾病和自身免疫性疾病的发生发展过程。在癌症中，它被认为是促进癌细胞生存的关键因素。

临床试验

I期临床试验（NCT01328626）入组了84例复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤患者和44例复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治疗慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤的应答率为79%（完全缓解率为22%），中位持续应答时间为20.5个月；治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为48%，其中完全缓解率为7.5%。ABT-199的疗效能与奥比奴单抗、伊代替利布匹敌，有望成为首个上市的Bcl-2抑制剂。

ABT-199 的生物活性

选择性抑制

ABT-199 是一种 Bcl-2 选择性抑制剂，在无细胞实验中 Ki 值低于0.01 nM。与 Bcl-xL 和 Bcl-w 相比，其选择性高达4800倍以上，并且不对 Mcl-1 蛋白产生抑制作用。

体外研究

抑制效果

ABT-199 对Bcl-xL, Mcl-1和Bcl-w的 Ki 值分别为48 nM、大于444 nM 和245 nM。它能够有效抑制FL5.12-Bcl-2细胞，以及RS4;11细胞，EC50值分别为4 nM 和 8 nM；在 FL5.12-Bcl-xL 细胞中活性较低，EC50为261 nM。

凋亡机制

ABT-199能够诱导 RS4;11 细胞快速凋亡，并且表现出细胞色素 c 释放、caspase 激活、磷脂酰丝氨酸外化及sub-G0/G1 DNA积累等特征。体外研究表明，ABT-199 对 NHL、DLBCL、MCL、AML 和 ALL 细胞系的敏感性与 Bcl-2 的表达密切相关。

体内研究

抑制肿瘤生长

在RS4;11移植瘤模型中，100 mg/kg剂量的 ABT-199 可以产生最大肿瘤生长抑制率（达95%），同时显著延迟肿瘤生长（延长时间为152%）。ABT-199 单独或与其他药物如SDX-105联合使用也能有效抑制DoHH2和Granta-519移植瘤的生长。

特征

重组

ABT-199 是 ABT-263（Navitoclax）的一种重组形式。此外，Venetoclax （ABT-199, GDC-0199）同样是一种 Bcl-2 选择性抑制剂，在三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中诱导细胞生长抑制、凋亡、细胞周期停滞和自噬，并且已进入第三期临床研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维特克拉 在 磷酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 16.5h， 以400 mg的产率得到venetoclax ortho-phosphoric acid salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF VENETOCLAX AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF VENETOCLAX
  [FR] FORMES SOLIDES DE VÉNÉTOCLAX ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE VÉNÉTOCLAX

  摘要：

  本申请的方面涉及Venetoclax的固体形式及其制备过程。具体方面涉及Venetoclax的非晶形式、其固体分散体和Venetoclax的晶体形式或其盐。本申请的进一步方面涉及Venetoclax的制备过程。

  公开号：

  WO2017212431A1
• 作为产物：
  描述：

  在 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以90%的产率得到维特克拉
  参考文献：
  名称：

  一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法

  摘要：

  本发明公开一种BCL‑2抑制剂‑维特克拉的制备方法，主要包括六个步骤，1)以VM1和VM2为反应起始原料，在碱催化作用下对接反应，制备得到中间体V1；2)中间体V1在碱催化作用下，与Boc哌嗪反应制备得到中间体V2；3)中间体V2在酸试剂作用下，脱去Boc保护，制备得到中间体V3；4)中间体V3和VM3经加热反应形成席夫碱，再在还原剂作用下，将席夫碱转变为仲胺，制备得到中间体V4；5)中间体V4与VM4在缩合剂作用下反应制备得到酰胺化合物中间体V5；6)中间体V5在催化剂催化下，脱去苯磺酰基保护基，得到终产品Venetoclax。相对于现有技术路线，该工艺路线步骤简短，反应简便易行，适合于大规模工业化生产。

  公开号：

  CN110878098B

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US10213433B2

  公开（公告）日：2019-02-26

  A pro-apoptotic solid dispersion comprises, in essentially non-crystalline form, a Bcl-2 family protein inhibitory compound of Formula I as defined herein, dispersed in a solid matrix that comprises (a) a pharmaceutically acceptable water-soluble polymeric carrier and (b) a pharmaceutically acceptable surfactant. A process for preparing such a solid dispersion comprises dissolving the compound, the polymeric carrier and the surfactant in a suitable solvent, and removing the solvent to provide a solid matrix comprising the polymeric carrier and the surfactant and having the compound dispersed in essentially non-crystalline form therein. The solid dispersion is suitable for oral administration to a subject in need thereof for treatment of a disease characterized by overexpression of one or more anti-apoptotic Bcl-2 family proteins, for example cancer.

  一种促凋亡的固体分散体包括本文所定义的具有本文所述的化学式I的Bcl-2家族蛋白抑制化合物，以基本非晶态形式分散在包括（a）药学上可接受的水溶性聚合物载体和（b）药学上可接受的表面活性剂的固体基质中。制备这种固体分散体的方法包括在合适的溶剂中溶解化合物、聚合物载体和表面活性剂，并去除溶剂以提供包括聚合物载体和表面活性剂并在其中以基本非晶态形式分散有化合物的固体基质。这种固体分散体适用于口服给予需要治疗由一个或多个抗凋亡Bcl-2家族蛋白过度表达所特征的疾病的受试者，例如癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015051241A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本发明描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及用于治疗与激酶活性相关的疾病和状况的化合物、药物组合物和方法，包括PI3激酶活性。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。