ethyl 4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate | 1132746-87-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: ethyl 4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
• CAS: 1132746-87-2
• 化学式: C₁₂H₁₇NO₃
• 分子量: 223.272
• InChiKey: UDXHZUFLNNXQBW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  59.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate 在 sodium hypochlorite 、 水 、 氯化铵 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.66h， 生成 1-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzamido)-4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2-PHENYL-3,4-DIHYDROPYRROLO[2,1 -F] [1,2,4]TRIAZINONE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] UTILISATION DE DÉRIVÉS 2-PHÉNYL-3,4-DIHYDROPYRROLO[2,1 -F] [1,2,4]TRIAZINONE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTÉRASE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及以下式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂或水合物，其中R1是C1-C3烷基，可选择地取代为F，C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基；X代表键或C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2；R2是H，OH，ONO，ONO2，C（O）OH，C（O）OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（0）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基，CR8=N-OR9，CR8=N-NR10R11，CR8=NR12或CR8=N-ONO2；R3是C1-C6烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；R4是C1-C6烷基，可选择地取代为C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，F，ONO，ONO2；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；R6是H或C1-C3烷基；R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基取代苯基，苄基或杂环戒指，其中所述苯基，苄基或所述杂环戒指可选择地取代为C1-C3烷基，F；R8是H，CH3或C2H5；R9：H，C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；或与它们连接的氮原子一起形成杂环戒指，其中优选地所述杂环戒指选自氮杂环丙烷，氮杂环戊烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪和同哌嗪，其中所述杂环戒指可选择地取代为C1-C3烷基；R12是C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；R13和R14各自独立地是H或C1-C6烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，COOH，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基；或与它们连接的氮原子一起形成杂环戒指，其中优选地所述杂环戒指选自氮杂环丙烷，氮杂环戊烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环戒指可选择地取代为R15；R15是C1-C6烷基，可选择地取代为卤素，OH，ONO，ONO2，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，COOR16，NR17R18，C=NR19，或与一个四唑基团取代，该四唑基团可选择地取代为C1-C3烷基；或一个杂芳环，可选择地取代为F，其中所述杂芳环的至少一个杂原子是氮；R16是H，或C1-C4烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，NR17R18，或与一个杂芳环取代，其中所述杂芳环的至少一个杂原子是氮，优选地所述杂芳环选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯，咪唑，其中氮原子直接连接到C1-C4烷基；R17和R18各自独立地是H或C1-C4烷基，可选择地取代为ONO，ONO2；R19是C1-C4烷基，可选择地取代为F，ONO，ONO2；C3-C6环烷基；以及它们在治疗或预防人类或非人类哺乳动物中通过抑制PDE-5缓解的疾病的方法中的使用。

  公开号：

  WO2017085056A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(hydroxyimino)-3-oxybutyrate 在 溶剂黄146 、 二异丙胺 、 锌 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 ethyl 4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2-PHENYL-3,4-DIHYDROPYRROLO[2,1 -F] [1,2,4]TRIAZINONE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] UTILISATION DE DÉRIVÉS 2-PHÉNYL-3,4-DIHYDROPYRROLO[2,1 -F] [1,2,4]TRIAZINONE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTÉRASE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及以下式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂或水合物，其中R1是C1-C3烷基，可选择地取代为F，C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基；X代表键或C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2；R2是H，OH，ONO，ONO2，C（O）OH，C（O）OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（0）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基，CR8=N-OR9，CR8=N-NR10R11，CR8=NR12或CR8=N-ONO2；R3是C1-C6烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；R4是C1-C6烷基，可选择地取代为C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，F，ONO，ONO2；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；R6是H或C1-C3烷基；R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基取代苯基，苄基或杂环戒指，其中所述苯基，苄基或所述杂环戒指可选择地取代为C1-C3烷基，F；R8是H，CH3或C2H5；R9：H，C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；或与它们连接的氮原子一起形成杂环戒指，其中优选地所述杂环戒指选自氮杂环丙烷，氮杂环戊烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪和同哌嗪，其中所述杂环戒指可选择地取代为C1-C3烷基；R12是C1-C3烷基，可选择地取代为OH，ONO，ONO2，CN，COOH，COOC1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OC（O）H，OC（O）-C1-C3烷基，C（O）N（R6）OR7，OC1-C3烷基烯基-C（O）OH，OC1-C3烷基烯基-C（O）OC1-C3烷基，OC1-C3烷基烯基-C（O）N（R6）OR7，S（O0-2）C1-C3烷基；R13和R14各自独立地是H或C1-C6烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，COOH，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基；或与它们连接的氮原子一起形成杂环戒指，其中优选地所述杂环戒指选自氮杂环丙烷，氮杂环戊烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环戒指可选择地取代为R15；R15是C1-C6烷基，可选择地取代为卤素，OH，ONO，ONO2，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，COOR16，NR17R18，C=NR19，或与一个四唑基团取代，该四唑基团可选择地取代为C1-C3烷基；或一个杂芳环，可选择地取代为F，其中所述杂芳环的至少一个杂原子是氮；R16是H，或C1-C4烷基，可选择地取代为F，OH，ONO，ONO2，NR17R18，或与一个杂芳环取代，其中所述杂芳环的至少一个杂原子是氮，优选地所述杂芳环选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯，咪唑，其中氮原子直接连接到C1-C4烷基；R17和R18各自独立地是H或C1-C4烷基，可选择地取代为ONO，ONO2；R19是C1-C4烷基，可选择地取代为F，ONO，ONO2；C3-C6环烷基；以及它们在治疗或预防人类或非人类哺乳动物中通过抑制PDE-5缓解的疾病的方法中的使用。

  公开号：

  WO2017085056A1

文献信息

• Unusual Domino Michael/Aldol Condensation Reactions Employing Oximes as N-Selective Nucleophiles: Synthesis of<i>N</i>-Hydroxypyrroles
  作者：Bin Tan、Zugui Shi、Pei Juan Chua、Yongxin Li、Guofu Zhong

  DOI：10.1002/anie.200805205

  日期：2009.1.12

  available α‐carbonyl oximes and α,β‐unsaturated aldehydes. The domino reaction proceeds through iminium activation of α,β‐unsaturated aldehydes, Michael addition using oximes as N‐selective nucleophiles, and aldol condensation.

  已经开发了一种容易使用的N-羟基吡咯合成方法，该方法可使用现成的α-羰基肟和α，β-不饱和醛。多米诺骨牌反应是通过亚胺基的α，β-不饱和醛的亚胺基活化，使用肟作为N-选择性亲核试剂的迈克尔加成反应以及醛醇缩合反应而进行的。
• PROCESS OF FORMING A PYRROLE COMPOUND
  申请人：Zhong Guofu

  公开号：US20110124881A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  Disclosed is a process of forming a pyrrole compound. The process comprises contacting an α-carbonyl oxime compound 1 and an α,β-unsaturated aldehyde 2 R 1 and R 2 in compound 1 are independently selected from the group consisting of H, a silyl-group, an aliphatic group, an alicyclic group, an aromatic group, an arylaliphatic group, and an arylalicyclic group. The aliphatic, alicyclic, aromatic, arylaliphatic, and arylalicyclic groups comprise 0 to about 3 heteroatoms selected from the group N, O, S, Se and Si. R 3 in aldehyde 2 is selected from the group consisting of H, a silyl-group, an aliphatic group, an alicyclic group, an aromatic group, an arylaliphatic group, and an arylalicyclic group. The aliphatic, alicyclic, aromatic, arylaliphatic, and arylalicyclic groups comprise 0 to about 3 heteroatoms selected from the group N, O, S, Se and Si. The α-carbonyl oxime compound 1 an the α,β-unsaturated aldehyde 2 are contacted in a suitable solvent in the presence of a secondary amine. The compounds are contacted for a sufficient period of time to allow the formation of an N-hydroxypyrrole compound 3

  揭示了一种形成吡咯化合物的过程。该过程包括将α-羰基肟化合物1与α，β-不饱和醛2接触。化合物1中的R1和R2分别独立地选自H、硅基团、脂肪基、脂环基、芳香基、芳基脂肪基和芳基脂环基组成的群。脂肪、脂环、芳香、芳基脂肪基和芳基脂环基包括0到约3个来自N、O、S、Se和Si组成的杂原子。醛2中的R3选自H、硅基团、脂肪基、脂环基、芳香基、芳基脂肪基和芳基脂环基组成的群。脂肪、脂环、芳香、芳基脂肪基和芳基脂环基包括0到约3个来自N、O、S、Se和Si组成的杂原子。在适当的溶剂中，在次胺的存在下，将α-羰基肟化合物1和α，β-不饱和醛2接触。这些化合物接触一段足够的时间以允许形成N-羟基吡咯化合物3。
• 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -F] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
  申请人：TOPADUR PHARMA AG

  公开号：US10570137B2

  公开（公告）日：2020-02-25

  The present invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, wherein R1 is C1-C3alkyl optionally substituted with F, C3-C6cycloalkyl, C1-C3alkoxy; X represents a bond or C1-C3alkylene optionally substituted with OH, ONO, ONO2; R2 is H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3alkyl, CHO, CN, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl, CR8═N—OR9, CR8═N—NR10R11, CR8═NR12 or CR8═N—ONO2; R3 is C1-C6alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, C1-C3alkoxy, C3-C6cycloalkyl; C3-C6cycloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl; R4 is C1-C6alkyl optionally substituted with C3-C6cycloalkyl, C1-C6alkoxy, F, ONO, ONO2; C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl; R5 is H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 is H or C1-C3alkyl; R7 is H, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3alkyl substituted with phenyl, benzyl or a heterocyclic ring, wherein said phenyl, benzyl or said heterocyclic ring are independently optionally substituted by C1-C3alkyl, F; R8 is H, CH3 or C2H5; R9: H, C1-C3alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl; R10 and R11 are each independently H, C1-C3alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl; or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, wherein preferably said heterocyclic ring is selected from aziridine, azetidine, pyrollidine, piperidine, morpholine, piperazine and homopiperazine, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with C1-C3 alkyl; R12 is C1-C3 alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl; R13 and R14 are each independently H or C1-C6alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3alkoxy, C3-C6cycloalkyl; or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, wherein preferably said heterocyclic ring is selected from aziridine, azetidine, pyrollidine, piperidine, morpholine, piperazine, homopiperazine, 2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptane and 3,7-diazabicyclo[3,3,0]octane, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with R15; R15 is C1-C6alkyl optionally substituted with halogen, OH, ONO, ONO2, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkoxy, COOR16, NR17R18, C═NR19, or with a tetrazole group which is optionally substituted with C1-C3alkyl; or a heteroaryl ring which is optionally substituted with F, wherein the at least one heteroatom of said heteroaryl ring is nitrogen; R16 is H, or C1-C4alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, or with a heteroaryl ring, wherein the at least one heteroatom of said heteroaryl ring is nitrogen, and wherein preferably said heteroaryl ring is selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrole, and imidazole, wherein nitrogen atom is directly bound to C1-C4 alkyl; R17 and R18 are each independently H or C1-C4alkyl optionally substituted with ONO, ONO2; R19 is C1-C4alkyl optionally substituted with F, ONO, ONO2; C3-C6cycloalkyl; and their use in methods of treating or preventing a disease alleviated by inhibition of PDE-5 in a human or in a non-human mammal.

  本发明涉及式 I 的化合物 或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，其中 R1 是任选被 F、C3-C6 环烷基、C1-C3 烷氧基取代的 C1-C3 烷基； X 代表键或任选被 OH、ONO、ONO2 取代的 C1-C3 烷基； R2是H、OH、ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8═N-OR9、CR8═N-NR10R11、CR8═NR12 或 CR8═N-ONO2； R3 是任选被 F、OH、ONO、ONO2、C1-C3 烷氧基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基取代的 C1-C6 烷基； R4 是被 C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基任选取代的 C1-C6 烷基； R5 是 H、SO2NR13R14、NHSO2NR13R14； R6 是 H 或 C1-C3 烷基； R7 是 H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或杂环取代的 C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被 C1-C3烷基、F； R8 是 H、CH3 或 C2H5； R9：H、任选被 OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3 烷基、C1-C3 烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3 烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3 亚烷基-C(O)OH、OC1-C3 亚烷基-C(O)OC1-C3 烷基、OC1-C3 亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3 烷基取代的 C1-C3 烷基； R10和R11各自独立地为H、被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基任选取代的C1-C3烷基；或与所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和均哌嗪，其中所述杂环任选被 C1-C3 烷基取代； R12 是任选被 OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3 烷基、C1-C3 烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3 烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3 亚烷基-C(O)OH、OC1-C3 亚烷基-C(O)OC1-C3 烷基、OC1-C3 亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3 烷基取代的 C1-C3 烷基； R13 和 R14 各自独立地为 H 或被 F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3 烷氧基、C3-C6 环烷基任选取代的 C1-C6 烷基；或与所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、均哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和 3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被 R15 取代； R15 是被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3 烷氧基、C1-C3 卤烷氧基、COOR16、NR17R18、C═NR19 或被 C1-C3 烷基任选取代的四唑基任选取代的 C1-C6 烷基；或被 F 任选取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮； R16 是 H，或被 F、OH、ONO、ONO2、NR17R18 或杂芳基环任选取代的 C1-C4 烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子直接与 C1-C4 烷基结合； R17和R18各自独立地为H或被ONO、ONO2任选取代的C1-C4烷基；R19为被F、ONO、ONO2任选取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基； 以及它们在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物体内的 PDE-5 而减轻的疾病的方法中的用途。
• 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-Ff] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
  申请人：TOPADUR PHARMA AG

  公开号：US11242347B2

  公开（公告）日：2022-02-08

  The present invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, wherein R1 is C1-C3alkyl optionally substituted with F, C3-C6cycloalkyl, C1-C3alkoxy; X represents a bond or C1-C3alkylene optionally substituted with OH, ONO, ONO2; R2 is H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3alkyl, CHO, CN, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl, CR8═N—OR9, CR8═N—NR10R11, CR8═NR12 or CR8═N—ONO2; R3 is C1-C6alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, C1-C3alkoxy, C3-C6cycloalkyl; C3-C6cycloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl; R4 is C1-C6alkyl optionally substituted with C3-C6cycloalkyl, C1-C6alkoxy, F, ONO, ONO2; C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl; R5 is H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 is H or C1-C3alkyl; R7 is H, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3alkyl substituted with phenyl, benzyl or a heterocyclic ring, wherein said phenyl, benzyl or said heterocyclic ring are independently optionally substituted by C1-C3alkyl, F; R8 is H, CH3 or C2H5; R9: H, C1-C3alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl; R10 and R11 are each independently H, C1-C3alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, wherein preferably said heterocyclic ring is selected from aziridine, azetidine, pyrollidine, piperidine, morpholine, piperazine and homopiperazine, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with C1-C3 alkyl; R12 is C1-C3 alkyl optionally substituted with OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, OC(O)H, OC(O)—C1-C3alkyl, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3alkylene-C(O)OH, OC1-C3alkylene-C(O)OC1-C3alkyl, OC1-C3alkylene-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alkyl; R13 and R14 are each independently H or C1-C6alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3alkoxy, C3-C6cycloalkyl; or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, wherein preferably said heterocyclic ring is selected from aziridine, azetidine, pyrollidine, piperidine, morpholine, piperazine, homopiperazine, 2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptane and 3,7-diazabicyclo[3,3,0]octane, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with R15; R15 is C1-C6alkyl optionally substituted with halogen, OH, ONO, ONO2, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkoxy, COOR16, NR17R18, C═NR19, or with a tetrazole group which is optionally substituted with C1-C3alkyl; or a heteroaryl ring which is optionally substituted with F, wherein the at least one heteroatom of said heteroaryl ring is nitrogen; R16 is H, or C1-C4alkyl optionally substituted with F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, or with a heteroaryl ring, wherein the at least one heteroatom of said heteroaryl ring is nitrogen, and wherein preferably said heteroaryl ring is selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrole, and imidazole, wherein nitrogen atom is directly bound to C1-C4 alkyl; R17 and R18 are each independently H or C1-C4alkyl optionally substituted with ONO, ONO2; R19 is C1-C4alkyl optionally substituted with F, ONO, ONO2; C3-C6cycloalkyl; and their use in methods of treating or preventing a disease alleviated by inhibition of PDE-5 in a human or in a non-human mammal.

  本发明涉及式 I 的化合物 或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，其中 R1 是任选被 F、C3-C6 环烷基、C1-C3 烷氧基取代的 C1-C3 烷基； X 代表键或任选被 OH、ONO、ONO2 取代的 C1-C3 烷基； R2是H、OH、ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8═N-OR9、CR8═N-NR10R11、CR8═NR12 或 CR8═N-ONO2； R3 是任选被 F、OH、ONO、ONO2、C1-C3 烷氧基、C3-C6 环烷基取代的 C1-C6 烷基； C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R4 是被 C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基任选取代的 C1-C6 烷基； R5 是 H、SO2NR13R14、NHSO2NR13R14； R6 是 H 或 C1-C3 烷基 R7 是 H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或杂环取代的 C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被 C1-C3烷基、F 取代； R8 为 H、CH3 或 C2H5； R9：H、任选被 OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3 烷基、C1-C3 烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3 烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3 亚烷基-C(O)OH、OC1-C3 亚烷基-C(O)OC1-C3 烷基、OC1-C3 亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3 烷基取代的 C1-C3 烷基； R10和R11各自独立地为H、被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基任选取代的C1-C3烷基、或与所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和均哌嗪，其中所述杂环任选被 C1-C3 烷基取代； R12 是任选被 OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3 烷基、C1-C3 烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3 烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3 亚烷基-C(O)OH、OC1-C3 亚烷基-C(O)OC1-C3 烷基、OC1-C3 亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3 烷基取代的 C1-C3 烷基； R13 和 R14 各自独立地为 H 或被 F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3 烷氧基、C3-C6 环烷基任选取代的 C1-C6 烷基；或与所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、均哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和 3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被 R15 取代； R15 是被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3 烷氧基、C1-C3 卤烷氧基、COOR16、NR17R18、C═NR19 或被 C1-C3 烷基任选取代的四唑基任选取代的 C1-C6 烷基；或被 F 任选取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮； R16 是 H，或被 F、OH、ONO、ONO2、NR17R18 或杂芳基环任选取代的 C1-C4 烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子直接与 C1-C4 烷基结合； R19 是任选被 F、ONO、ONO2 取代的 C1-C4 烷基；C3-C6 环烷基； 以及它们在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物体内的 PDE-5 而减轻的疾病的方法中的用途。
• 2-PHENYL-3,4-DIHYDROPYRROLO[2,1 -F][1,2,4]TRIAZINONE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Topadur Pharma AG

  公开号：EP3377495A1

  公开（公告）日：2018-09-26