N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide | 1933514-13-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
• 英文别名: 3-methoxymethyl-1-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-ylmethyl)-benzyl]-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3-fluoro-4-methoxypyridin-2-ylmethyl)-amide；sebetralstat；KVD-900；N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-[[4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]pyrazole-4-carboxamide
• CAS: 1933514-13-6
• 化学式: C₂₆H₂₆FN₅O₄
• 分子量: 491.522
• InChiKey: KGMPDQIYDKKXRD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  762.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥125mg/mL（254.32mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  98.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide 在 硫酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 以2.6 g的产率得到N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide sulfate
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMORPHS OF N-[(3-FLUORO-4-METHOXYPYRIDIN-2-YL)METHYL]-3-(METHOXYMETHYL)-1 -({4-[2-OXOPYRIDIN-1 -YL)METHYL]PHENYL} METHYL) PYRAZOLE -4-CARBOXAMIDE AS KALLIKREIN INHIBITORS
  [FR] POLYMORPHES DE N-[(3-FLUORO-4-MÉTHOXYPYRIDIN-2-YL)MÉTHYL]-3-(MÉTHOXYMÉTHYL)-1-({4-[2-OXOPYRIDIN-1-YL)MÉTHYL]PHÉNYL}MÉTHYL)PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA KALLICRÉINE

  摘要：

  该发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-羧酰胺及其盐的新多晶形态，包含它们的药物组合物以及它们作为卡利克雷因抑制剂在治疗中的用途

  公开号：

  WO2017208005A1
• 作为产物：
  描述：

  2-羟基吡啶 在 potassium carbonate 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 58.0h， 生成 N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Sebetralstat (KVD900)：一种有效的选择性小分子血浆激肽释放酶抑制剂，具有新型 P1 基团，可作为潜在的口服按需治疗遗传性血管性水肿的药物

  摘要：

  遗传性血管性水肿 (HAE) 是一种罕见的遗传性疾病，患者身体各个部位突然出现肿胀。HAE 与不受控制的血浆激肽释放酶 (PKa) 酶活性和强效炎症介质缓激肽的产生有关，从而导致血管性水肿的阵发性发作。在此，我们公开了新型小分子 PKa 抑制剂的发现和优化。从含有高碱性 P1 基团的分子开始，这些基团通常与丝氨酸蛋白酶 S1 口袋中的天冬氨酸残基 (Asp189) 结合，我们发现了可能具有更大口服药物样特性潜力的新型 P1 结合基团。P4 和中央核心的优化以及 3-氟-4-甲氧基吡啶 P1 特别有利的特性导致了 sebetralstat 的开发，这是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 PKa 抑制剂，处于第 3 阶段，用于按需治疗 HAE 发作。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00921

文献信息

• INHIBITORS OF PLASMA KALLIKREIN AND USES THEREOF
  申请人：Shire Human Genetic Therapies, Inc.

  公开号：US20190284182A1

  公开（公告）日：2019-09-19

  The present invention provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of plasma kallikrein and which exhibit desirable characteristics for the same.

  本发明提供了作为血浆激肽酶抑制剂并具有相同理想特性的化合物和组合物。
• PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Shire Human Genetic Therapies, Inc.

  公开号：US20210078999A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  The present invention provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of plasma kallikrein and which exhibit desirable characteristics for the same.

  本发明提供了作为血浆激肽酶抑制剂并具有相同理想特性的化合物及其组合物。
• [EN] N-((HET)ARYLMETHYL)-HETEROARYL-CARBOXAMIDES COMPOUNDS AS PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS,<br/>[FR] COMPOSÉS N-((HET)ARYLMÉTHYL)-HÉTÉROARYL-CARBOXAMIDES COMME INHIBITEURS DE LA KALLIKRÉINE PLASMATIQUE
  申请人：KALVISTA PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2016083820A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  The present invention provides compounds of formula (I): (I) compositions comprising such compounds; the use of such compounds in therapy (for example in the treatment or prevention of a disease or condition in which plasma kallikrein activity is implicated); and methods of treating patients with such compounds; wherein R5, R6, R7, A, B, W, X, Y and Z are as defined herein.

  本发明提供了以下公式(I)的化合物：(I)包含这种化合物的组合物；在治疗中使用这种化合物（例如在涉及血浆卡利克雷因活性的疾病或病况的治疗或预防中）；以及使用这种化合物治疗患者的方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z的定义如本文所述。
• [EN] PYRAZOLE DERIVATIVES AS PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KALLICRÉINE PLASMATIQUE
  申请人：KALVISTA PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2017207983A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  The present invention provides a selection of compounds of formula (I): (I) compositions comprising such compounds; the use of such compounds in therapy (for example in the treatment or prevention of a disease or condition in which plasma kallikrein activity is implicated); and methods of treating patients with such compounds; wherein R5,R6,R7, A, B,W, X, Y and Z are as defined herein.

  本发明提供了一种化合物选择，其化学式为（I）：（I）包含这种化合物的组合物；在治疗中使用这种化合物（例如在涉及血浆激肽酶活性的疾病或病况的治疗或预防中）；以及使用这种化合物治疗患者的方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z的定义如本文所述。
• [EN] TREATMENTS OF ANGIOEDEMA<br/>[FR] TRAITEMENTS DE L'OEDÈME DE QUINCKE
  申请人：KALVISTA PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2022084693A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  The present invention relates to treatments of bradykinin-mediated angioedema. In particular, the present invention provides on-demand treatments of bradykinin-mediated angioedema by orally administering a plasma kallikrein inhibitor to a patient in need thereof on-demand as an oral dosage form particularly suitable for patients who may struggle to swallow tablets.

  本发明涉及治疗缓激肽介导的血管性水肿。具体而言，本发明提供了通过口服给予患者一种血浆卡利肌酶抑制剂的应急治疗方法，该口服剂型特别适合那些可能难以吞咽片剂的患者。