phenyl (3-(tert-butyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate | 884340-13-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: phenyl (3-(tert-butyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate
• 英文别名: phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate；phenyl N-(5-tert-butyl-2-phenylpyrazol-3-yl)carbamate
• CAS: 884340-13-0
• 化学式: C₂₀H₂₁N₃O₂
• 分子量: 335.406
• InChiKey: DKBJNZKQNVGAOJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  56.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-(4-aminophenoxy)-1,3-dihydroimidazole[4,5-b]pyridine-2-one 、 phenyl (3-(tert-butyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 17.0h， 以45%的产率得到1-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)phenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  V-RAF小鼠肉瘤肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）的新型，高效抑制剂的发展：通过优化远端杂芳族基团来增加细胞效力。

  摘要：

  我们描述了一系列新型V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂的设计，合成和优化，该激酶的突变体形式（V600E）与几种类型的癌症有关，发生频率特别高在黑色素瘤中。我们先前所述的具有三方A-B-C系统的抑制剂（其中A是铰链结合吡啶并[4,5- b ]咪唑啉酮系统，B是芳基间隔基团，C是杂芳族基团）对纯化的V600E有效体外进行BRAF，但在伴随的细胞测定中效力较弱。本文评估将不同的芳族杂环取代为基于苯基的C环，作为提高这些抑制剂细胞效价的潜在手段。取代的吡唑，尤其是3-叔丁基-丁基-1-芳基-1 H-吡唑类可增加细胞效能，而对分离的V600E BRAF的效能无不利影响。因此，已经合成了以低纳摩尔浓度抑制V600E BRAF，其在细胞中的下游信号传导的化合物（如通过细胞外调节激酶（ERK）磷酸化的减少来测量）以及突变型BRAF依赖性细胞的增殖。伴随的好处是良好的口服生物利用度和体内高血浆浓度。

  DOI：

  10.1021/jm900607f
• 作为产物：
  描述：

  新戊酰基乙腈 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 生成 phenyl (3-(tert-butyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925

文献信息

• [EN] POLYAROMATIC UREA DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MUSCLE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'URÉE POLYAROMATIQUES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES MUSCULAIRES
  申请人：ANAGENESIS BIOTECHNOLOGIES S A S

  公开号：WO2021013712A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  The current invention provides urea derivatives, in particular compounds having the core structure heteroaryl-NH-CO-NH-aryl-O- heteroaryl, for use in treating, ameliorating, delaying, curing and/ or preventing a disease or condition associated with muscle cells and/or satellite cells, such as Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, cachexia or sarcopenia.

  当前的发明提供尿素衍生物，特别是具有核心结构杂环基-NH-CO-NH-芳基-O-杂环基的化合物，用于治疗、改善、延缓、治愈和/或预防与肌肉细胞和/或卫星细胞相关的疾病或症状，如杜兴氏肌肉萎缩症、贝克氏肌肉萎缩症、虚弱或肌肉萎缩症。
• TAK1 저해 활성을 갖는 피라진 접합고리 유도체
  申请人：HANMI PHARM. CO., LTD. 한미약품 주식회사(120100356638) Corp. No ▼ 134811-0197550BRN ▼124-87-00613

  公开号：KR20150113801A

  公开（公告）日：2015-10-08

  화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물은 TAK1 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 TAK1 키나아제의 활성을 억제하여 항암제의 암 또는 종양에 대한 활성을 높일 수 있으므로, 암 또는 종양의 예방제 또는 치료제로서 효과가 우수하다. [화학식 1] 상기 식에서, A, X, Y, W, Z, E, R및 m은 명세서 중에서 정의한 바와 같다.

  化学式1的吡라진接合环衍生物或从其药学上可接受的盐中选择的化合物对TAK1激酶的抑制活性优越，因此包含它的药学组合物可以通过抑制TAK1激酶的活性来增强抗癌药物对癌症或肿瘤的活性，因此作为抗癌剂或肿瘤的预防剂或治疗剂效果优越。[化学式1] 在上述式中，A、X、Y、W、Z、E、R和m如规范中所定义。
• Synthesis and anti-tumor activity of imidazopyrazines as TAK1 inhibitors
  作者：Seok Jong Kang、Jung Wuk Lee、Shin Hyuck Chung、Sun Young Jang、Jaeyul Choi、Kwee Hyun Suh、Young Hoon Kim、Young Jin Ham、Kyung Hoon Min

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.12.025

  日期：2019.2

  Transforming growth factor-β activated kinase-1 (TAK1) is a potential therapeutic target for cancers and inflammatory diseases. We synthesized a series of novel imidazopyrazine derivatives, which were found to exhibit potent inhibitory effect against TAK1. Compound 22a, which possesses a good pharmacokinetic profile, showed excellent in vitro kinase activity and significant in vivo efficacy in mice

  转化生长因子-β激活的激酶1（TAK1）是癌症和炎症性疾病的潜在治疗靶标。我们合成了一系列新型的咪唑并吡嗪衍生物，发现它们对TAK1表现出有效的抑制作用。具有良好药代动力学特征的化合物22a在SW620（一种KRAS依赖性结肠癌细胞系）异种移植小鼠中表现出出色的体外激酶活性和显着的体内功效。
• IMIDAZO[4, 5-B]PYRIDIN-2-ONE AND OXAZOLO[4, 5-B]PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND ANALOGS THEREOF AS CANCER THERAPEUTIC COMPOUNDS
  申请人：Niculescu-Duvaz Dan

  公开号：US20090325945A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  The present invention pertains to certain imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5 b]pyridin-2-one compounds and analogs thereof, which, inter alia, inhibit RAF (e.g., B RAF) activity, inhibit cell proliferation, treat cancer, etc., and more particularly to compounds of the formulae: wherein: J is independently —O— or —NR N1− ; R N1 , if present, is independently —H or a substituent; R N2 is independently —H or a substituent; Y is independently —CH═ or —N═; Q is independently —(CH 2 ) j -M-(CH 2 ) k — wherein: j is independently 0, 1 or 2; k is independently 0, 1, or 2; j+k is 0, 1, or 2; M is independently O—, —S—, —NH—, —NMe-, or —CH 2 —; each of R P1 , R P2 , R P5 , and R P4 is independently —H or a substituent; and additionally R P1 and R P2 taken together may be CH═CH—CH═CH—; and additionally R P1 and R P5 taken together may be CH═CH—CH═CH—; L is independently: a linker group formed by a chain of 2, 3, or 4 linker moieties; each linker moiety is independently CH 2 —, —NR N —, —C(═X)—, or —S(═O) 2 —; either: exactly one linker moiety is —NR N —, or: exactly two linker moieties are —NR N —; either: exactly one linker moiety is —C(═X)—, and no linker moiety is —S(═O) 2 —, or: exactly one linker moiety is —S(═O) 2 —, and no linker moiety is —C(═X)—; no two adjacent linker moieties are —NR N —; X is independently ═O or ═S; each R N is independently —H or a substituent; A is independently: C 6-14 carboaryl, C 5-14 heteroaryl, C 3-12 carbocyclic, C 3-12 heterocyclic; and is independently unsubstituted or substituted; and pharmaceutically acceptable salts, solvates, amides, esters, ethers, N-oxides, chemically protected forms, and prodrugs thereof. The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit RAF (e.g., B-RAF) activity, to inhibit receptor tyrosine kinase (RTK) activity, to inhibit cell proliferation, and in the treatment of diseases and conditions that are ameliorated by the inhibition of RAF, RTK, etc., proliferative conditions such as cancer (e.g., colorectal cancer, melanoma), etc.

  本发明涉及特定的咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，其中，它们可以抑制RAF（例如B-RAF）活性，抑制细胞增殖，治疗癌症等。特别是本发明涉及以下式的化合物：其中：J独立地为—O—或—NRN1−；RN1（如果存在）独立地为—H或取代基；RN2独立地为—H或取代基；Y独立地为—CH═或—N═；Q独立地为—（CH2）j-M-（CH2）k—，其中：j独立地为0、1或2；k独立地为0、1或2；j+k为0、1或2；M独立地为O—、—S—、—NH—、—NMe-或—CH2—；RP1、RP2、RP5和RP4中的每一个独立地为—H或取代基；并且另外RP1和RP2一起可以是CH═CH—CH═CH—；并且另外RP1和RP5一起可以是CH═CH—CH═CH—；L独立地为：由2、3或4个连接基成的连接基团；每个连接基单元独立地为CH2—、—NRN—、—C（═X）—或—S（═O）2—；要么：恰好有一个连接基单元为—NRN—，或：恰好有两个连接基单元为—NRN—；要么：恰好有一个连接基单元为—C（═X）—，且没有连接基单元为—S（═O）2—，或：恰好有一个连接基单元为—S（═O）2—，且没有连接基单元为—C（═X）—；没有两个相邻的连接基单元为—NRN—；X独立地为═O或═S；每个RN独立地为—H或取代基；A独立地为：C6-14碳基芳基、C5-14杂环芳基、C3-12环烷基、C3-12杂环烷基；并且独立地未取代或取代；以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物，以及这样的化合物和组合物的使用，无论是在体外还是在体内，来抑制RAF（例如B-RAF）活性，抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性，抑制细胞增殖，并治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病和情况，如癌症（例如结肠癌、黑色素瘤）等。
• Pyridinone Pyrazole Urea and Pyrimidinone Pyrazole Urea Derivatives
  申请人：Devadas Balekudru

  公开号：US20090270350A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  This invention is directed generally to substituted pyridinone and pyrimidinone compounds that generally inhibit p38 kinase, TNF, and/or cyclooxygeπase activity. Such substituted pyridinone and pyrimidinone compounds include compounds generally corresponding in structure to the following formula: wherein Z, n, R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 4 , R 5 , R 6 , R 7a , R 7b , R 7c , R 7d and R 7e are as defined in this specification. This invention also is directed to compositions of such substituted pyridinones and pyrimidinones (particularly pharmaceutical compositions), and methods for treating disorders (typically pathological disorders) associated with p38 kinase activity, TNF activity, and/or cyclooxygenase-2 activity.

  本发明通常涉及取代的吡啶酮和嘧啶酮化合物，它们通常抑制p38激酶、TNF和/或环氧合酶活性。这些取代的吡啶酮和嘧啶酮化合物包括通常对应于以下结构公式的化合物：其中Z、n、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e如本说明书所定义。本发明还涉及这些取代的吡啶酮和嘧啶酮（特别是药物组成物）的组成物，以及用于治疗与p38激酶活性、TNF活性和/或环氧合酶-2活性相关的疾病（通常是病理性疾病）的方法。