N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}methyl)(R-methyl)oxido-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide | 1352227-19-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}methyl)(R-methyl)oxido-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide
• 英文别名: N-[[2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]methyl(methyl)oxo-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide；N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}methyl)(methyl)oxido-λ6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide；N-[[2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]methyl-methyl-oxo-lambda6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide；N-[[2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]methyl-methyl-oxo-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide
• CAS: 1352227-19-0
• 化学式: C₁₃H₁₆ClF₃N₄O₃S
• 分子量: 400.809
• InChiKey: YICJFWQPZNEZDC-IWHNICOQSA-N

物化性质

• 沸点：
  534.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}methyl)(R-methyl)oxido-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide 在 盐酸 、 四丁基溴化铵 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 [1-[2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]cyclopropyl](imino)methyloxo-λ6-sulfane hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Development and Scale-up of a Route to ATR Inhibitor AZD6738

  摘要：

  AZD6738 is currently being tested in multiple phase I/II trials for the treatment of cancer. Its structure, comprising a pyrimidine core decorated with a chiral morpholine, a cyclopropyl sulfoximine, and an azaindole, make it a challenging molecule to synthesize on a large scale. We describe the evolution of the chemical processes, following the manufacture of AZD6738 from the initial scale-up through to multikilos on plant scale. During this evolution, we developed a biocatalytic process to install the sulfoxide with high enantioselectivity, followed by introduction of the cyclopropyl group first in batch, then in a continuous flow plate reactor, and finally through a series of continuous stirred tank reactors. The final plant scale process to form AZD6738 was operated on 46 kg scale with an overall yield of 18%. We discuss the impurities formed throughout the process and highlight the limitations of this route for further scale-up.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00075
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate 在 dirhodium tetraacetate sodium periodate 、 碘苯二乙酸 、 magnesium oxide 、 三乙胺 、 lithium iodide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 2-甲基戊烷 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 114.0h， 生成 N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}methyl)(R-methyl)oxido-λ6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS

  摘要：

  提供了化合物的化学式（I）， 其中： R 2 是吗 或其药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

  公开号：

  US20110306613A1

文献信息

• Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent
  作者：Kevin M. Foote、J. Willem M. Nissink、Thomas McGuire、Paul Turner、Sylvie Guichard、James W. T. Yates、Alan Lau、Kevin Blades、Dan Heathcote、Rajesh Odedra、Gary Wilkinson、Zena Wilson、Christine M. Wood、Philip J. Jewsbury

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01187

  日期：2018.11.21

  characteristics. Compound 2 was developed improving aqueous solubility and eliminating CYP3A4 time-dependent inhibition starting from the earlier described inhibitor 1 (AZ20). The clinical candidate 2 has favorable human PK suitable for once or twice daily dosing and achieves biologically effective exposure at moderate doses. Compound 2 is currently being tested in multiple phase I/II trials as an anticancer

  激酶共济失调毛细血管扩张突变和 rad3 相关 (ATR) 是 DNA 损伤反应和顶端激酶的关键调节器，它协调修复停滞的复制叉（复制压力）和相关的 DNA 双链断裂的细胞过程。在替代途径不太活跃的情况下，抑制 ATR 介导的修复途径有望通过增加复制压力来帮助临床反应。在这里，我们描述了临床候选药物2 (AZD6738)的开发，这是一种有效且选择性的亚砜亚胺吗啉代嘧啶 ATR 抑制剂，具有出色的临床前理化和药代动力学 (PK) 特性。化合物2从早期描述的抑制剂1 (AZ20)开始，开发了改善水溶性和消除 CYP3A4 时间依赖性抑制的药物。临床候选2具有适合每天一次或两次给药的有利人体 PK，并在中等剂量下实现生物有效暴露。化合物2目前正在多个 I/II 期试验中作为抗癌剂进行测试。
• 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法
  申请人：江苏集萃分子工程研究院有限公司

  公开号：CN111646985A

  公开（公告）日：2020-09-11

  本发明属于杂环化学技术领域，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成法。本发明使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价的得氧化剂（如双氧水）氧化甲硫醚制备手性的亚砜，高效地实现了其转变，制备出AZD6738用手性亚砜化合物7，进而间歇反应制备出最终产品AZD6738。另外，本发明采用流体化学的方法制备AZD6738，其全合成总收率较间歇反应显著提升，适合工业化生产。