罗氟司特杂质3 | 1391052-76-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 罗氟司特杂质3
• 中文别名: N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺；4-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-羟基苯甲酰胺,罗氟司特杂质E
• 英文名称: N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-3-hydroxybenzamide
• 英文别名: BYK20839；N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)-3-hydroxybenzamide
• CAS: 1391052-76-8
• 化学式: C₁₃H₈Cl₂F₂N₂O₃
• 分子量: 349.121
• InChiKey: GZHTYXYJBZYTEV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  397.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.593±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  71.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性方面，Roflumilast Impurity E 是 Roflumilast 的一种杂质。Roflumilast（商品名：Daliresp）是一种对PDE-4具有选择性长效抑制作用的药物，其IC50值为0.8 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗氟司特杂质3 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 11-(5-((3,5-dichloropyridin-4-yl)carbamoyl)-2-(difluoromethoxy)phenoxy)undecanoic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PDE4 DEGRADERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND THERAPEUTIC APPLICATIONS
  [FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE LA PDE4, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

  摘要：

  本文提供了磷酸二酯酶4（PDE4）降解剂，例如公式（I）或（IA）的化合物，以及它们的药物组成物。还提供了它们的使用方法，用于治疗、预防或改善PDE4介导的疾病、紊乱或病症的一个或多个症状。

  公开号：

  WO2022132603A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯 在 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 双氧水 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 罗氟司特杂质3
  参考文献：
  名称：

  一种罗氟司特的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种罗氟司特的制备方法，包括如下步骤：4‑(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4‑(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5‑二氯‑4‑氨基吡啶经酰胺化反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑甲酰基苯甲酰；再经Baeyer‑villiger‑水解反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。本发明起始原料廉价易得，反应条件温和可控，合成路线绿色环保，收率高，制备得到的罗氟司特纯度好。

  公开号：

  CN109516949A

文献信息

• [EN] PDE4 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PDE4, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2021119571A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  Provided herein are phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors, e.g., a compound of Formula (I) or (II), and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a disease, disorder, or condition associated with PDE4 malfunction.

  提供的是磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，例如，公式（I）或（II）的化合物，以及它们的药物组合物。还提供了使用它们来治疗、预防或改善与PDE4功能障碍相关的一种或多种疾病、紊乱或症状的方法。
• Isolation, synthesis and structure confirmation of the impurity in crude roflumilast product
  作者：Yan Lin、Peijun Huang、Haofei Qi、Ligong Chen、Donghua Wang

  DOI：10.1007/s11164-012-0823-3

  日期：2013.9

  An impurity was isolated from crude synthesized roflumilast and characterized by 1H NMR, 13C NMR, and HR-MS, which confirmed the structure as N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzamide. To further verify the structure, this compound was synthesized from 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde. Comparison of the 1H NMR, 13C NMR, HR-MS, and the HPLC spectrum of the impurity and the

  从合成的粗鲁氟司特中分离出杂质，并通过1 H NMR，13 C NMR和HR-MS进行表征，证实其结构为N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲酰胺。为了进一步验证结构，该化合物由4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛合成。杂质和真实样品的1 H NMR，13 C NMR，HR-MS和HPLC光谱比较表明，该杂质为N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3 -羟基苯甲酰胺。这证明了监测罗氟司特反应过程的重要性。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ROFLUMILAST AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE ROFLUMILAST ET INTERMÉDIAIRES CORRESPONDANTS
  申请人：TOPHARMAN SHANGHAI CO LTD

  公开号：WO2012155812A1

  公开（公告）日：2012-11-22

  Provided are processes for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridine-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide (namely roflumilast), its N-oxide and pharmaceutically acceptable acid addition salts, and intermediate compounds 3,4-dihydroxy-N-(3,5-dichloropyridine-4-yl)benzamide, 3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyridine-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dihydroxypyridine-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide in the processes.

  提供了制备3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺（即洛氟美拉斯特）、其N-氧化物和药学上可接受的酸加盐的过程，以及中间体化合物3,4-二羟基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺、3-羟基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二羟基吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备过程。
• Treatment Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Phosphodiesterase-4 Inhibitor
  申请人：Bredenbroeker Dirk

  公开号：US20120052122A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  Disclosed is a method of treatment of chronic obstructive pulmonary disease associated with chronic bronchitis in a patient at risk of exacerbations. The method includes administering to a patient with a history of chronic obstructive pulmonary disease associated with chronic bronchitis and at risk of exacerbations, a maintenance dose of 500 micrograms per day of roflumilast. Also disclosed is a method of increasing pre-bronchodilator FEV 1 or post-bronchodilator FEV 1 in such a patient, and increasing pre-bronchodilator FVC or post-bronchodilator FVC in such a patient. Further disclosed is a method of reducing the rate of exacerbations in such a patient.
• 一种罗氟司特的制备方法
  申请人：安徽省庆云医药股份有限公司

  公开号：CN109516949A

  公开（公告）日：2019-03-26

  本发明公开了一种罗氟司特的制备方法，包括如下步骤：4‑(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4‑(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5‑二氯‑4‑氨基吡啶经酰胺化反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑甲酰基苯甲酰；再经Baeyer‑villiger‑水解反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。本发明起始原料廉价易得，反应条件温和可控，合成路线绿色环保，收率高，制备得到的罗氟司特纯度好。