4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethoxy)aniline | 1541993-00-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethoxy)aniline
• 英文别名: 4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline
• CAS: 1541993-00-3
• 化学式: C₈H₇F₄NO
• 分子量: 209.143
• InChiKey: GCPKNERJBYKLFN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  35.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-bromo-6-acetamido-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester 、 4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethoxy)aniline 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 乙醇 、 caesium carbonate 、 lithium hydroxide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 4-((3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-fluorophenyl)amino)-6-acetylamino-1H-indole-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

  摘要：

  本发明公开了一类吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，本发明涉及通式I所示的吲哚类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与IDO1和/或TDO相关的疾病药物中的用途。

  公开号：

  CN110483366B
• 作为产物：
  描述：

  1-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-nitrobenzene 在 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以95.85%的产率得到4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethoxy)aniline
  参考文献：
  名称：

  吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

  摘要：

  本发明公开了一类吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，本发明涉及通式I所示的吲哚类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与IDO1和/或TDO相关的疾病药物中的用途。

  公开号：

  CN110483366B

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of indole-2-carboxylic acid derivatives as IDO1/TDO dual inhibitors
  作者：Guonan Cui、Fangfang Lai、Xiaoyu Wang、Xiaoguang Chen、Bailing Xu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111985

  日期：2020.2

  indole-2-carboxylic acid derivatives were synthesized, and their inhibitory activities against both enzymes along with structure-activity relationships were investigated. As a result, a number of 6-acetamido-indole-2-carboxylic acid derivatives were found to be potent dual inhibitors with IC50 values at low micromolar levels. Among them, compound 9o-1 was the most potent inhibitor with an IC50 value

  吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 和色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 参与色氨酸代谢的关键步骤，是肿瘤免疫治疗的潜在新靶点。在这项工作中，合成了多种吲哚-2-羧酸衍生物，并研究了它们对两种酶的抑制活性以及构效关系。结果，发现许多 6-乙酰氨基-吲哚-2-羧酸衍生物是有效的双重抑制剂，在低微摩尔水平下具有 IC50 值。其中，化合物9o-1是最有效的抑制剂，对IDO1的IC50值为1.17 μM，对TDO的IC50值为1.55 μM。此外，由化合物 9p 氧化产生的对苯醌衍生物 9p-O，还鉴定了它对两种酶的强烈抑制作用，IC50 值在两位数纳摩尔水平。使用分子对接和分子动力学模拟，我们预测了 IDO1 和 TDO 结合口袋内此类化合物的结合模式。该结果为进一步优化该系列 IDO1/TDO 双抑制剂的结构提供了见解。
• Development of a Small Molecule Downmodulator for the Transcription Factor Brachyury
  作者：Davis H. Chase、Adrian M. Bebenek、Pengju Nie、Saul Jaime‐Figueroa、Arseniy Butrin、Danielle A. Castro、John Hines、Brian M. Linhares、Craig M. Crews

  DOI：10.1002/anie.202316496

  日期：2024.4.2

  Brachyury is an oncogenic transcription factor whose overexpression drives chordoma growth. The downmodulation of brachyury in chordoma cells has demonstrated therapeutic potential, however, as a transcription factor it is classically deemed “undruggable”. Given that direct pharmacological intervention against brachyury has proven difficult, attempts at intervention have instead targeted upstream kinases. Recently, afatinib, an FDA‐approved kinase inhibitor, has been shown to modulate brachyury levels in multiple chordoma cell lines. Herein, we use afatinib as a lead to undertake a structure‐based drug design approach, aided by mass‐spectrometry and X‐ray crystallography, to develop DHC‐156, a small molecule that more selectively binds brachyury and downmodulates it as potently as afatinib. We eliminated kinase‐inhibition from this novel scaffold while demonstrating that DHC‐156 induces the post‐translational downmodulation of brachyury that results in an irreversible impairment of chordoma tumor cell growth. In doing so, we demonstrate the feasibility of direct brachyury modulation, which may further be developed into more potent tool compounds and therapies.

  摘要brachyury是一种致癌转录因子，其过度表达会促进脊索瘤的生长。下调脊索瘤细胞中的 brachyury 已被证明具有治疗潜力，然而，作为一种转录因子，它通常被认为是 "不可药用的"。鉴于针对 brachyury 的直接药理干预已被证明是困难的，干预尝试转而针对上游激酶。最近，美国 FDA 批准的激酶抑制剂阿法替尼被证明可以调节多个脊索瘤细胞系中的 brachyury 水平。在本文中，我们以阿法替尼为先导，采用基于结构的药物设计方法，在质谱分析和 X 射线晶体学的帮助下，开发出了 DHC-156，一种能更有选择性地结合 brachyury 并像阿法替尼一样有效地降低其调节水平的小分子。我们消除了这种新型支架的激酶抑制作用，同时证明了 DHC-156 能够诱导 brachyury 翻译后的下调，从而导致脊索瘤肿瘤细胞生长受到不可逆的损害。因此，我们证明了直接调控 brachyury 的可行性，这种方法可进一步开发为更有效的工具化合物和疗法。