(2S)-isopropyl 2-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-6a-methyl-2-oxotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphorylamino)propanoate | 1431932-97-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-isopropyl 2-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-6a-methyl-2-oxotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphorylamino)propanoate
• 英文别名: propan-2-yl (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-cyano-3a-methyl-2-oxo-6,6a-dihydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1431932-97-6
• 化学式: C₂₆H₂₉N₆O₉P
• 分子量: 600.525
• InChiKey: CHCXVDCTUGUOEQ-XSTQBLEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  199
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  L-丙氨酸异丙酯盐酸盐 在 N-甲基咪唑 、 磷酸三甲酯 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.75h， 生成 (2S)-isopropyl 2-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-6a-methyl-2-oxotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphorylamino)propanoate
  参考文献：
  名称：

  发现首个 C-核苷 HCV 聚合酶抑制剂 (GS-6620) 在 HCV 感染患者中具有抗病毒反应

  摘要：

  丙型肝炎病毒 (HCV) 感染呈现出未满足的医疗需求，需要更有效的治疗选择。HCV 聚合酶 (NS5B) 的核苷抑制剂 (NI) 在临床上已表现出泛基因型活性和持久的抗病毒反应，它们很可能成为未来治疗方案的关键组成部分。迄今为止已进入临床开发的NI候选物都是N-核苷衍生物。在此，我们报告了C-核苷类 NS5B 抑制剂的发现。探索该类别中的腺苷类似物鉴定出1'-氰基-2'- C-methyl 4-aza-7,9-dideaza adenosine 作为 NS5B 的有效和选择性抑制剂。单磷酸盐前药方法提供了一系列在 HCV 复制子测定中显示出亚微摩尔活性的化合物。对足够的口服吸收和肝脏三磷酸盐负荷的进一步药代动力学优化导致了临床开发候选 GS-6620 的鉴定。在一项 I 期临床研究中，证明了潜在的有效活性，但患者内和患者间的药代动力学和药效学变异性很高。

  DOI：

  10.1021/jm400201a

文献信息

• Discovery of the First<i>C</i>-Nucleoside HCV Polymerase Inhibitor (GS-6620) with Demonstrated Antiviral Response in HCV Infected Patients
  作者：Aesop Cho、Lijun Zhang、Jie Xu、Rick Lee、Thomas Butler、Sammy Metobo、Vangelis Aktoudianakis、Willard Lew、Hong Ye、Michael Clarke、Edward Doerffler、Daniel Byun、Ting Wang、Darius Babusis、Anne C. Carey、Polina German、Dorothea Sauer、Weidong Zhong、Stephen Rossi、Martijn Fenaux、John G. McHutchison、Jason Perry、Joy Feng、Adrian S. Ray、Choung U. Kim

  DOI：10.1021/jm400201a

  日期：2014.3.13

  in this class identified 1′-cyano-2′-C-methyl 4-aza-7,9-dideaza adenosine as a potent and selective inhibitor of NS5B. A monophosphate prodrug approach afforded a series of compounds showing submicromolar activity in HCV replicon assays. Further pharmacokinetic optimization for sufficient oral absorption and liver triphosphate loading led to identification of a clinical development candidate GS-6620

  丙型肝炎病毒 (HCV) 感染呈现出未满足的医疗需求，需要更有效的治疗选择。HCV 聚合酶 (NS5B) 的核苷抑制剂 (NI) 在临床上已表现出泛基因型活性和持久的抗病毒反应，它们很可能成为未来治疗方案的关键组成部分。迄今为止已进入临床开发的NI候选物都是N-核苷衍生物。在此，我们报告了C-核苷类 NS5B 抑制剂的发现。探索该类别中的腺苷类似物鉴定出1'-氰基-2'- C-methyl 4-aza-7,9-dideaza adenosine 作为 NS5B 的有效和选择性抑制剂。单磷酸盐前药方法提供了一系列在 HCV 复制子测定中显示出亚微摩尔活性的化合物。对足够的口服吸收和肝脏三磷酸盐负荷的进一步药代动力学优化导致了临床开发候选 GS-6620 的鉴定。在一项 I 期临床研究中，证明了潜在的有效活性，但患者内和患者间的药代动力学和药效学变异性很高。