6β-dibenzylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxymorphinan-3,14-diol | 73986-24-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: 6β-dibenzylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxymorphinan-3,14-diol
• 英文别名: (4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-7-(dibenzylamino)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
• CAS: 73986-24-0
• 化学式: C₃₄H₃₈N₂O₃
• 分子量: 522.687
• InChiKey: DUKIPHSRLONTHF-AMDOFNKDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  56.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6β-dibenzylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxymorphinan-3,14-diol 在 palladium on activated charcoal 三乙胺 、 环己烯 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  6N-Cinnamoyl-β-naltrexamine and its p-nitro derivative. High efficacy κ-opioid agonists with weak antagonist actions

  摘要：

  6N-cinnamoyl-beta-naltrexamine and its p-nitro derivative (7 and 8) are kappa-opioid agonists of high potency and exceptional efficacy and are only weakly effective mu opioid antagonists. This contrasts with the p-methyl analogue which has only low efficacy kappa-agonism but is a selective irreversible mu-antagonist like beta-FNA.

  DOI：

  10.1016/0960-894x(95)00583-f
• 作为产物：
  描述：

  盐酸纳曲酮 在 Na(CN)BH₄ 、 对甲苯磺酸 、 苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 29.5h， 生成 6β-dibenzylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxymorphinan-3,14-diol
  参考文献：
  名称：

  Stereospecific synthesis of the 6.alpha.- and 6.beta.-amino derivatives of naltrexone and oxymorphone

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo01304a051

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-<i>N</i>-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists
  作者：Guo Li、Lindsey C. Aschenbach、Jianyang Chen、Michael P. Cassidy、David L. Stevens、Bichoy H. Gabra、Dana E. Selley、William L. Dewey、Richard B. Westkaemper、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm801272c

  日期：2009.3.12

  Opioid receptor selective antagonists are important pharmacological probes in opioid receptor structural characterization and opioid agonist functional study. Thus far, a nonpeptidyl, highly selective and reversible μ opioid receptor (MOR) antagonist is unavailable. On the basis of our modeling studies, a series of novel naltrexamine derivatives have been designed and synthesized. Among them, two compounds

  阿片受体选择性拮抗剂是阿片受体结构表征和阿片激动剂功能研究中重要的药理学探针。迄今为止，还没有一种非肽基、高选择性和可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂。在我们的建模研究的基础上，设计并合成了一系列新型纳曲胺衍生物。根据体外和体内测定的结果，其中有两种化合物被鉴定为先导化合物。它们都对 MOR 表现出高结合亲和力（ K = 0.37 和 0.55 nM）。化合物6 (NAP) 对 MOR 的选择性比 δ 受体 (DOR) 高出 700 倍以上，对 κ 受体 (KOR) 的选择性高出 150 倍以上。化合物9 (NAQ) 对 MOR 的选择性比 DOR 高 200 倍以上，对 KOR 的选择性高约 50 倍。因此，这两种新型配体将作为进一步开发更有效和选择性的 MOR 拮抗剂的先导。
• Substituted morphinans and methods of their use
  申请人：Dolle E. Roland

  公开号：US20060063792A1

  公开（公告）日：2006-03-23

  Novel 4,5-α epoxy-morphinan compounds are disclosed. Pharmaceutical compositions containing the 4,5-α epoxy-morphinan compounds and methods of their pharmaceutical uses are also disclosed. The compounds disclosed are useful, inter alia, as modulators of opioid receptors.

  揭示了新型的4,5-α环氧吗啡酮类化合物。还揭示了含有这些4,5-α环氧吗啡酮类化合物的药物组合物以及它们在药物用途中的方法。所揭示的化合物可作为阿片受体的调节剂等用途。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[(4′-pyridyl)carboxamido]morphinan Derivatives as Peripheral Selective μ Opioid Receptor Agents
  作者：Yunyun Yuan、Orgil Elbegdorj、Jianyang Chen、Shashidhar K. Akubathini、Feng Zhang、David L. Stevens、Irina O. Beletskaya、Krista L. Scoggins、Zhenxian Zhang、Phillip M. Gerk、Dana E. Selley、Hamid I. Akbarali、William L. Dewey、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm301247n

  日期：2012.11.26

  MOR antagonist mainly acting within the peripheral nervous system. The noticeable diarrhea associated with it prompted the design and synthesis of its analogues in order to study its structure–activity relationship. Among them, compound 8 showed improved pharmacological profiles compared to the original lead, acting mainly at peripheral while increasing the intestinal motility in morphine-pelleted mice

  外周选择性μ阿片受体（MOR）拮抗剂可以减轻阿片类药物引起的便秘（OIC）的症状，而不会影响阿片类药物的镇痛作用。然而，与它们相关的各种不利影响，部分是由于它们相对较低的 MOR 选择性。NAP 是一种6β- N -4'-吡啶基取代的纳曲胺衍生物，以前被鉴定为主要作用于外周神经系统的有效且高度选择性的 MOR 拮抗剂。与之相关的明显腹泻促使设计和合成其类似物以研究其结构-活性关系。其中，化合物8与原始铅相比，显示出改善的药理学特征，主要作用于外周，同时增加吗啡颗粒小鼠的肠蠕动（ED 50 = 0.03 mg/kg）。与原始铅相比，ED 50的轻微下降被未观察到的不利影响很好地补偿了。因此，该化合物似乎是开发针对 OIC 的新型治疗剂的更有希望的线索。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of NAP Isosteres: A Switch from Peripheral to Central Nervous System Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists
  作者：Piyusha P. Pagare、Mengchu Li、Yi Zheng、Abhishek S. Kulkarni、Samuel Obeng、Boshi Huang、Christian Ruiz、James C. Gillespie、Rolando E. Mendez、David L. Stevens、Justin L. Poklis、Matthew S. Halquist、William L. Dewey、Dana E. Selley、Yan Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00087

  日期：2022.3.24

  develop treatment of opioid use disorders (OUD). Herein, we report our efforts on developing centrally acting MOR antagonists by structural modifications of 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[(4′-pyridyl) carboxamido] morphinan (NAP), a peripherally acting MOR-selective antagonist. An isosteric replacement concept was applied and incorporated with physiochemical property predictions in

  μ阿片受体 (MOR) 一直是开发治疗阿片类药物使用障碍 (OUD) 的内在靶点。在此，我们报告了我们通过结构修饰 17-环丙基甲基-3,14-二羟基-4,5α-环氧-6β-[(4'-吡啶基)甲酰胺]吗啡喃 (NAP) 来开发中枢作用 MOR 拮抗剂的努力，NAP 是一种外周作用 MOR 选择性拮抗剂。在分子设计中应用等量置换概念并将其与物理化学性质预测相结合。三种类似物，即25、26和31，被鉴定为体内有效的 MOR 拮抗剂在类似剂量下观察到的戒断症状明显少于纳洛酮。此外，大脑和血浆药物分布研究支持我们对这些化合物的设计策略的结果。总而言之，我们用吡咯、呋喃和噻吩等排替代吡啶提供了对 NAP 结构-活性关系的深入了解，并有助于理解潜在的中枢神经系统作用阿片类药物的理化需求。这些努力产生了有效的、中枢有效的 MOR 拮抗剂，可以作为治疗 OUD 的先导药物。
• Remedies or preventives for urinary frequency or urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group
  申请人：Izumimoto Naoki

  公开号：US20060040970A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  The invention provides a morphinan derivative of the Formula (I): (wherein R 1 is methyl, cyclopropylmethyl or the like; R 2 and R 3 are hydroxy, methoxy, acetoxy or the like; both Y and Z are valence bonds, —C(═O)— or the like; X is C 2 -C 5 carbon chain (one of the carbon atoms may be substituted by oxygen, sulfur or nitrogen) constituting a part of the ring structure, or the like; (R 4 ) k is substituted or non-substituted benzene fused ring, carbonyl group or the like; R 9 is hydrogen or the like; R 10 and R 11 are bound to represent —O—, or the like, and R 6 is hydrogen or the like) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The invention also provides a therapeutic or prophylactic agent for urinary frequency or urinary incontinence, comprising as an effective ingredient the morphinan derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof; a method for therapy or prophylaxis of the diseases.

  该发明提供了一种公式（I）的吗啡类衍生物： 其中，R1为甲基、环丙甲基或类似物；R2和R3分别为羟基、甲氧基、乙酰氧基或类似物；Y和Z均为价键、-C（═O）-或类似物；X为C2-C5碳链（其中一个碳原子可以被氧、硫或氮取代）构成环结构的一部分或类似物；（R4）k为取代或非取代苯融合环、羰基基团或类似物；R9为氢或类似物；R10和R11被结合表示为-O-或类似物，R6为氢或类似物，或其药学上可接受的酸加成盐。该发明还提供了一种治疗或预防尿频或尿失禁的药物，其有效成分为吗啡类衍生物或其药学上可接受的酸加成盐；以及治疗或预防该疾病的方法。