1-[(2R,4S,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]oxolan-2-yl]-5-fluoro-3H-pyrimidine-2,4-dione | 879895-44-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: 1-[(2R,4S,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]oxolan-2-yl]-5-fluoro-3H-pyrimidine-2,4-dione
• 英文别名: 1-[(2R,4S,5R)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione
• CAS: 879895-44-0
• 化学式: C₃₆H₄₃FN₂O₇Si
• 分子量: 662.831
• InChiKey: XTZAPQQYZXXNHL-DCMFLLSESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.38
• 重原子数：
  47.0
• 可旋转键数：
  11.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  101.01
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(2R,4S,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]oxolan-2-yl]-5-fluoro-3H-pyrimidine-2,4-dione 在 sodium methylate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.67h， 生成 3′-O-(β-cyanoethyl-N,N′-diisopropyl)-5′-O-(4,4′-dimethoxytrityl)-5-fluoro-O⁴-methyl-2′-deoxyuridine
  参考文献：
  名称：

  2'-脱氧尿苷 C5 位置的氟增强 O 6 -烷基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶对 O 4 -甲基加合物的修复

  摘要：

  2'-脱氧鸟苷 (dG) 和胸苷 (T) 的 O6 和 O4 原子处的烷基化损伤可以通过 O6-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶 (AGT) 去除。先前的研究表明，与大肠杆菌变体（OGT 和 Ada-C）相比，人类 AGT (hAGT) 在 T 的 O4 原子处修复小加合物的能力较差。胸腺嘧啶核碱基的 C5 甲基被怀疑有助于 hAGT 修复能力，这可能是由于蛋白质活性位点的空间效应。在本研究中，通过 hAGT、大肠杆菌 AGT 变体（OGT 和 Ada-C）和嵌合 hAGT/OGT 蛋白修复含有 5-氟-O4-甲基-2'-脱氧尿苷 (dFU-Me) 插入物的寡核苷酸被评估。所有 AGT 变体，特别是 hAGT 和 hAGT/OGT 嵌合体，在从含有 dFU-Me 的底物中去除 O4-甲基的能力得到提高，

  DOI：

  10.1002/ejoc.201700466
• 作为产物：
  描述：

  4,4'-双甲氧基三苯甲基氯 、 5-氟-2'-脱氧脲核苷 在 吡啶 、 咪唑 作用下， 反应 24.0h， 生成 1-[(2R,4S,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]oxolan-2-yl]-5-fluoro-3H-pyrimidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  5-氟-2'-脱氧尿苷的3'-O-和5'-O-炔丙基衍生物：合成，细胞毒性评价和构象分析。

  摘要：

  一系列新的3'-O-和5-氟-2'-脱氧尿苷（5'-O-炔丙基衍生物1 - 4）通过适当地阻断核苷（炔丙基反应的方法合成2，4），其次是与氟化铵的脱保护反应。合成propargylated 5-氟-2'-脱氧尿苷类似物（1 - 4）在三种人癌细胞系对它们的细胞毒活性进行评价：宫颈（HeLa细胞），口服（KB）和乳癌（MCF-7），使用磺基罗丹明B（SRB）分析。3'-O-炔丙基-5-氟-2'-脱氧尿苷（1），其活性高于亲核苷。其他新化合物在所有使用的细胞系中均表现出中等活性。

  DOI：

  10.1080/15257770.2015.1122199

文献信息

• Discovery of an Orally Active and Liver-Targeted Prodrug of 5-Fluoro-2′-Deoxyuridine for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma
  作者：Youmei Peng、Wenquan Yu、Ertong Li、Jinfeng Kang、Yafeng Wang、Qinghua Yang、Bingjie Liu、Jingmin Zhang、Longyu Li、Jie Wu、Jinhua Jiang、Qingduan Wang、Junbiao Chang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01807

  日期：2016.4.28

  We report a series of novel O-(substituted benzyl) phosphoramidate prodrugs of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for the treatment of hepatocellular carcinoma. Through structure optimization, the o-methylbenzyl analog (1t) was identified as an orally bioavailable and liver-targeted lead compound. This lead prodrug is well-tolerated at a dose up to 3 g/kg in Kuming mice via oral administration. An efficacy study

  我们报告了一系列5-氟-2'-脱氧尿苷的新型O-（取代的苄基）氨基磷酸酯前药，用于治疗肝细胞癌。通过结构优化，将邻甲基苄基类似物（1t）鉴定为口服可生物利用的且靶向肝的铅化合物。通过口服给药，该铅前药在Kuming小鼠中的耐受性高达3 g / kg。一项功效研究表明，它在小鼠异种移植模型中具有良好的抑制作用（分别为61.67％和72.50％）。在Sprague–Dawley大鼠中进行的一项代谢研究表明，1t可以在肝脏中以较高的肝靶向指数释放所需的5'-单磷酸酯。
• Delivery of Floxuridine Derivatives to Cancer Cells by Water-Soluble Organometallic Cages
  作者：Jeong Wu Yi、Nicolas P. E. Barry、Mona A. Furrer、Olivier Zava、Paul J. Dyson、Bruno Therrien、Byeang Hyean Kim

  DOI：10.1021/bc200472n

  日期：2012.3.21

  The self-assembly of 2,4,6-tris(pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine (tpt) triangular panels with p-cymene (pPr(i)C(6)H(4)Me) ruthenium building blocks and 2,5-dioxydo-1,4-benzoquinonato (dobq) or 5,8-dioxydo-1,4-naphthoquinonato (donq) bridges, in the presence of a pyrenyl-nucleoside derivatives (pyreneR),. affords the triangular prismatic host guest compounds [(pyrene-R)CRu6(pPr(i)C(6)H(4)Me)(6)(tpt)(2)(dobq)(3)](6+) ([(pyrene-R)C1](6+)) and [(pyrene-R)CRu6(pPr(i)C(6)H(4)Me)(6)(tpt)(2)(donq)(3)](6+) ([(pyrene-R)C2](6+)), respectively. The inclusion of six monosubstituted pyrenyl-nucleosides (pyrene-R1 = 5'-(1-pyrenyl butanoate)-2'-deoxyuridine, pyrene-R2 = 5-fluoro-5'-(1-pyrenyl butanoate)-2'-deoxyuridine, pyrene-R3 = 5'-N-[1-oxo-4-(1-pyrenyl)butyl]glycyl}-2'-deoxyuridine, pyrene-R4 = 5-fluoro-5'-N[1-oxo-4-(1-pyrenyl)butyl]-glycyl}2'-deoxyuridine, pyrene-R5 = 5-fluoro-5'-N-[1-oxo-4-(1-pyrenyl)butyl]-phenylalanyl}-2'-deoxyvuridine, pyrene-R6 = 5-fluoro-5'-N-[1-oxo-4-(1-pyrenyl)butyl]-phenylalanyl}-2'-deoxyuridine) has been accomplished. The carceplex nature of [(pyrene-R)C1](6+) with the pyrenyl moiety firmly encapsulated in the hydrophobic cavity of the cage with the nucleoside groups pointing outward was confirmed by NMR spectroscopy and electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), while the host-guest nature of [(pyrene-R)C2](6+) was studied in solution by NMR techniques. In contrast to the floxuridine compounds used in the clinic, the host-guest complexes are highly water-soluble. Consequently, the cytotoxicities of these water-soluble compounds have been established using human ovarian A2780 and A2780cisR cancer cells. All the host guest systems are more cytotoxic than the empty cages alone [1][CF3SO3](6) (IC50 = 23 mu M) and [2][CF3SO3](6) (IC50 = 10 mu M), the most active compound [pyrene-R4C1][CF3SO3](6) being 2 orders of magnitude more cytotoxic (IC50 = 0.3 mu M) on these human ovarian cancer cell lines (A2780 and A2780cisR).