5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯 | 162204-20-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 5'-脱氧核糖核苷
• 中文名称: 5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯
• 中文别名: 2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧酰基)胞苷；5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷2',3'-二乙酸酯；5'-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基胞苷-2'，3'-二乙酸酯；5'-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基胞苷-2',3'-二乙酸酯；5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2,3-二乙酸酯；5'-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基胞苷 2',3'-二乙酸酯
• 英文名称: 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N⁴-(pentyloxycarbonyl)cytidine
• 英文别名: 2',3'-DI-O-Acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine；[(2R,3R,4R,5R)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(pentoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate
• CAS: 162204-20-8
• 化学式: C₁₉H₂₆FN₃O₈
• 分子量: 443.429
• InChiKey: WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N

物化性质

• 熔点：
  100-102?C
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，避免与空气接触，并远离加热源；温度范围为0至10°C。

制备方法与用途

概述

5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯的CAS号为62204-20-8，化学式C₁₉H₂₆FN₃O₈，分子量443.42300，密度1.4 g/cm³，折射率1.566。该化合物是卡培他滨合成的关键中间体。卡培他滨（Capecitabine）的化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士罗氏制药公司开发，并于1998年4月以商品名希罗达（Xeloda）在美国上市。2000年该药物获得SFDA批准进口，上市剂型为片剂。

合成方法 方法1

2',3'-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）的制备如下：以2',3'-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，在任一有机溶剂（如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺）和碱化剂的作用下，与氯甲酸正戊酯进行酰化反应生成2',3'-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有机相；减压浓缩有机相至无馏液流出后，加入异丙醚、乙腈使油状物溶解。常温下缓慢降温至0～5℃后析晶，最终获得白色粉末2',3'-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）。反应过程如下：

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 以78%的产率得到卡培他滨
  参考文献：
  名称：

  还原甲烷磺酸盐的安全替代方法：在合成1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核呋喃呋喃糖苷中的应用

  摘要：

  发现二甘醇二甲醚二甘醇二甲醚和1,2-双（2-甲氧基乙氧基）乙烷三甘醇二甲醚是DMSO还原硼氢化钠中甲磺酸盐的合适且安全的替代溶剂。在这些溶剂（二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚）中，在硼氢化钠存在下，无水氯化锂的加入导致甲磺酸酯完全还原为相应的烷烃。该协议是在用于制备1,2,3-三乙酰基-5-脱氧d -ribofuranoside，7，关键中间体卡培他滨，的1，在商业规模。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00286
• 作为产物：
  描述：

  氯甲酸正戊酯 在 吡啶 、 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶三氟甲磺酸盐 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯
  参考文献：
  名称：

  布朗斯台德酸催化糖基化快速连续合成流动中的5'-脱氧核糖核苷

  摘要：

  在几种重要的5'-脱氧核糖核苷药物的单流，多步合成中，一般的，绿色的，有效的布朗斯台德酸催化的糖基化是关键一步。

  DOI：

  10.1021/ol301324g

文献信息

• 一种卡培他滨的合成方法
  申请人：山东诺德生物科技有限公司

  公开号：CN104744537B

  公开（公告）日：2018-06-08

  本发明属于药物制备技术领域，涉及到一种卡培他滨的合成方法。其包括如下步骤：1)缩合反应：在溶剂中，使2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷与卤甲酸正戊酯在敷酸剂和二甲氨基吡啶催化的存在下进行反应，以制得N‑戊氧羰基‑2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷；2)水解反应：使N‑戊氧羰基‑2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨。与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过使用无机碱作为敷酸剂，避免大量有机碱的使用，既提高了产率，降低了生产成本，又减少了环境污染，保障了工人身体健康，有利于工业化生产。
• PROCESSES RELATED TO MAKING CAPECITABINE
  申请人：Ettema Gerrit J. B.

  公开号：US20080300399A1

  公开（公告）日：2008-12-04

  An intermediate (2) useful in making capecitabine can be formed without the use, or presence, of a silylation agent.

  在制备开埃替宾时，可以在不使用硅烷化剂或有其存在的情况下形成一种中间体（2）。
• [EN] COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DUAL INHIBITORS OF EGFR [ERBB1] AND HER-2 [ERBB2]<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE POUR LE TRAITEMENT DE CANCER AU MOYEN D'INHIBITEURS DE LA COX-2 ET D'INHIBITEURS DOUBLES DE L'EGFR [ERBB1] ET DE L'HER-2 [ERBB2]
  申请人：TRAGARA PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009042613A1

  公开（公告）日：2009-04-02

  Described herein are compositions and methods for using these compositions in the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders in a subject.

  本文描述了一种用于治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关疾病的组合物和使用这些组合物的方法。
• 一种卡培他滨的工业化制备方法
  申请人：国药一心制药有限公司

  公开号：CN103570781B

  公开（公告）日：2016-01-13

  本发明对卡培他滨原料药的合成工艺进行了优化，特别是针对卡培他滨的纯化方法进行了改良，适合工业化生产，并显著降低了卡培他滨原料药中有关杂质的数量和限度，提高了卡培他滨原料药的质量。
• Multinuclear NMR Measurements and DFT Calculations for Capecitabine Tautomeric Form Assignment in a Solution
  作者：Piotr Cmoch、Piotr Krzeczyński、Andrzej Leś

  DOI：10.3390/molecules23010161

  日期：——

  by multinuclear NMR measurements and DFT quantum mechanical calculations. One or two tautomeric forms in a solution were detected depending on the solvent used. In the organic solvents, a mixture of two forms of capecitabine was observed: carbamate and imine tautomers. In the aqueous solution, only the carbamate form was found. The methylation of capecitabine yields mainly two products in different proportions:

  通过多核 NMR 测量和 DFT 量子力学计算研究了卡培他滨（一种广泛应用的 5-氟尿嘧啶前药）的分子结构。根据所使用的溶剂，检测到溶液中的一种或两种互变异构形式。在有机溶剂中，观察到两种形式的卡培他滨的混合物：氨基甲酸酯和亚胺互变异构体。在水溶液中，仅发现氨基甲酸酯形式。卡培他滨的甲基化主要产生两种不同比例的产物：N3-甲基卡培他滨和N7-甲基卡培他滨。卡培他滨在有机溶剂中与高氯酸的质子化发生在 N3 氮原子上。DFT 计算强烈支持来自 NMR 光谱分析的结果。