5,5'-(2,5-呋喃二基)二-2-噻吩甲醇 | 213261-59-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 中文名称: 5,5'-(2,5-呋喃二基)二-2-噻吩甲醇
• 英文名称: RITA
• 英文别名: NSC 652287；[5-[5-[5-(Hydroxymethyl)thiophen-2-yl]furan-2-yl]thiophen-2-yl]methanol
• CAS: 213261-59-7
• 化学式: C₁₄H₁₂O₃S₂
• 分子量: 292.379
• InChiKey: KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160 °C
• 沸点：
  464.9±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.396±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 20 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  29321900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

RITA (NSC 652287) 诱导 DNA-蛋白质和 DNA-DNA 交联，并检测不到 DNA 单链断裂。该化合物通过靶向 p53，也抑制 MDM2-p53 相互作用。

靶点

Target	Value
Mdm2
p53

体外研究

RITA 在作用于肿瘤细胞时显示出高度选择性毒性，特别是在细胞质 (S100) 组件的累积方面。它也抑制其他肾脏细胞系 ACHN 和 UO-31 的生长，IC50 分别为 13 μM 和 37 μM。RITA (10 nM) 导致细胞周期停滞，并使细胞在 G2-M 期累积；当浓度增加到 100 nM 时，则诱导 DNA 碎片和凋亡，同时提高 p53 蛋白水平。RITA (30 nM) 在 A498 细胞中也诱导 DNA-蛋白质和 DNA-DNA 交联的形成；然而，它并未影响 top1 调节的超螺旋 SV40 DNA 的松弛。此外，RITA 显著抑制 HCT116 细胞生长（约 97%），并轻微抑制 HCT116 TP53。通过促进 p53Ser46 磷酸化，RITA 引起细胞凋亡；同时，它诱导 p53 激活，并上调磷酸化的 ASK-1、MKK-4 和 c-Jun 的表达。RITA 还激活了 JNK 信号通路。

值得注意的是，通过核磁共振 (NMR) 分析发现 RITA 并不会阻断 p53（第 1-312 位残基）与 MDM2 的 N 端 p53 结合域（第 1-118 位残基）之间复合体的形成，这表明 RITA 的结合可能需要 p53 的天然构想。

体内研究

RITA 腹腔注射给药小鼠时表现出良好的耐受性，并在按 10 mg/kg 剂量处理一个月内未观察到明显体重减轻。连续注射五次 0.1 mg/kg RITA 后，抑制了 HCT116 肿瘤生长约 40%，而对 HCT116 TP53 的影响较小。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴噻吩-2-甲醛 在 sodium tetrahydroborate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 5,5'-(2,5-呋喃二基)二-2-噻吩甲醇
  参考文献：
  名称：

  RITA及其类似物的有效合成：通过调节p53 / miR-34a途径获得具有增强的抗增殖活性的类似物†

  摘要：

  开发了一种在室温下通过实际的钯催化的CC键形成的Suzuki反应合成RITA的新方法，该方法用于衍生一系列取代的三环α-杂芳基（呋喃/噻吩）在温和条件下的RITA类似物。这些新颖的类似物对具有野生型p53（即HCT116，A549，MCF-7和K562）的癌细胞系表现出显着的抗增殖活性，但在HCT116 / p53 -/-细胞中的活性却低得多。特别是，化合物1F表明相比RITA有前途的抗增殖活性，与IC 50 = 28纳米的MCF-7与54纳米的RITA，和癌细胞的选择性。化合物1f以100 nM的浓度显着激活了HCT116细胞中的p53，触发了细胞凋亡。重要的是，我们发现RITA和化合物1f均可诱导G 0 / G 1通过上调miR-34a抑制细胞周期，而miR-34a则下调细胞周期相关蛋白CDK4和E2F1的表达。总而言之，这项研究报告了一种有效的RITA及其类似物的合成方法，并阐明了这些化合物的新型抗增殖机制。

  DOI：

  10.1039/c2ob26627j

文献信息

• Substituted Piperidines that Increase P53 Activity and the Uses Thereof
  申请人：Ma Yao

  公开号：US20080004287A1

  公开（公告）日：2008-01-03

  In its many embodiments, the present invention discloses novel compounds, as inhibitors of HDM2 protein, methods for preparing such compounds, pharmaceutical compositions including one or more such compounds, methods of treatment, prevention, inhibition, of one or more diseases associated with the HDM2 protein or P53 using such compounds or pharmaceutical compositions.

  在其多种实施形式中，本发明披露了作为HDM2蛋白抑制剂的新型化合物，制备这种化合物的方法，包括一种或多种这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物或药物组合物进行与HDM2蛋白或P53相关的一种或多种疾病的治疗、预防、抑制方法。
• Method of Using Substituted Piperidines that Increase P53 Activity
  申请人：Wang Yaolin

  公开号：US20080004286A1

  公开（公告）日：2008-01-03

  The present invention discloses a method of using compounds, which have HDM2 protein antagonist activity, to treat or prevent cancer, other diseases caused by abnormal cell proliferation, diseases associated with HDM2, or diseases caused by inadequate P53 activity.

  本发明揭示了使用具有HDM2蛋白拮抗活性的化合物来治疗或预防癌症、其他由异常细胞增殖引起的疾病、与HDM2相关的疾病或由不足的P53活性引起的疾病的方法。
• Synthesis and antiproliferative activity of RITA and its analogs
  作者：Jianhua Jiang、Chao Ding、Lulu Li、Chunmei Gao、Yuyang Jiang、Chunyan Tan、Ruimao Hua

  DOI：10.1016/j.tetlet.2014.10.074

  日期：2014.12

  The synthesis of RITA and a variety of five-membered heterocyclic triads by the cyclocondensation of 1,4-bis(5-substituted-2-thienyl or 2-furyl)-1,3-butadiynes with water or Na2S·9H2O in the presence of KOH in DMSO is described. The study on the antiproliferative activities against K562, MCF-7, A549, and HCT116 tumor cells has revealed that some of the heterocyclic triads show higher antiproliferative

  1,4-双（5-取代-2-噻吩或2-呋喃基）-1,3-丁二炔与水或Na 2 S·9H 2的环缩合反应合成RITA和多种五元杂环三元组描述了在DMSO中在KOH存在下的O。对K562，MCF-7，A549和HCT116肿瘤细胞的抗增殖活性的研究表明，某些杂环三联体显示出比RITA更高的抗增殖活性，这取决于取代基的结构，杂原子的性质及其数量。
• SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE P53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
  申请人：Bogen Stephane L.

  公开号：US20120208844A1

  公开（公告）日：2012-08-16

  The present invention provides a compound of Formula (1) as described herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or ester thereof. The compounds are useful as inhibitors of the HDM2 protein. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the above compounds and methods of treating cancer using the same.

  本发明提供了一种如下式（1）所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂或酯。该化合物可用作HDM2蛋白的抑制剂。还揭示了包含上述化合物的药物组合物以及使用它们治疗癌症的方法。
• SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140336222A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  The present invention provides a compound of Formula 1 as described herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or ester thereof. The compounds are useful as inhibitors of the HDM2 protein. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the above compounds and methods of treating cancer using the same.

  本发明提供了一种如下所述的化合物1的药物可接受的盐、溶剂或酯。这些化合物可用作HDM2蛋白的抑制剂。还揭示了包括上述化合物的制药组合物以及使用它们治疗癌症的方法。