Vindolin | 2182-14-1

• 物质功能分类: 天然产物 - 生物碱
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 鸡蛋花型生物碱
• 英文名称: Vindolin
• 英文别名: vindoline；methyl (1R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2(7),3,5,13-tetraene-10-carboxylate
• CAS: 2182-14-1
• 化学式: C₂₅H₃₂N₂O₆
• 分子量: 456.539
• InChiKey: CXBGOBGJHGGWIE-UDBGNGJRSA-N

物化性质

• 熔点：
  163-1650C
• 比旋光度：
  D20 -18° (chloroform); D27 +42° (chloroform)
• 沸点：
  569.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙醇（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  88.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S24/25,S36/37
• 危险类别码：
  R68
• 海关编码：
  29339900

制备方法与用途

生物活性

Vindoline 是从长春花（Catharanthus roseus）叶片中提取的一种生物碱，对微管蛋白 (tubulin) 的自组装具有弱抑制作用。

化学性质

Vindoline 可溶于甲醇、乙醇和 DMSO 等有机溶剂，并来源于长春花。

用途

文多灵不仅具有抗菌和消炎的作用，还表现出抗癌活性。作为一种单体长春花碱，它通过抑制微管的组装表现出抗核分裂的活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Vindolin 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以96%的产率得到脱乙酰基文多灵
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis and Evaluation of Vinblastine Analogues Containing Systematic Deep-Seated Modifications in the Vindoline Subunit Ring System: Core Redesign

  摘要：

  The total synthesis of a systematic series of vinblastine analogues that contain deep-seated structural modifications to the core ring system of the lower vindoline subunit is described. Complementary to the vindoline 6,5 DE ring system, compounds with 5,5, 6,6, and the reversed 5,6 membered DE ring systems were prepared. Both the natural cis and unnatural trans 6,6-membered ring systems proved accessible, with the latter representing a surprisingly effective class for analogue design. Following Fe(III)-promoted coupling with catharanthine and in situ oxidation to provide the corresponding vinblastine analogues, their evaluation provided unanticipated insights into how the structure of the vindoline subunit contributes to activity. Two potent analogues (81 and 44) possessing two different unprecedented modifications to the vindoline subunit core architecture were discovered that matched the potency of the comparison natural products and both lack the 6,7-double bond whose removal in vinblastine leads to a 100-fold drop in activity.

  DOI：

  10.1021/jm3014376
• 作为产物：
  描述：

  在 platinum(IV) oxide 四丁基氟化铵 、 氢气 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 23.0 ℃ 、310.26 kPa 条件下， 反应 27.5h， 生成 Vindolin
  参考文献：
  名称：

  (−)-和(+)-文多灵及相关生物碱的全合成

  摘要：

  基于 1,3、 4-恶二唑受到天然产物结构的启发，其中三个环和四个 CC 键形成在特征五环系统的中心，设置所有六个立体中心，并在一步中引入天然产物中发现的基本上所有功能。随着反应范围和立体化学特征的关键要素的确定，通过全合成制备了一系列复杂性不断增加的相关天然产物，包括米诺维 (4)、4-去乙酰氧基-6,7-二氢长春藤碱 (5) 的两种对映体、4-去乙酰氧基长春藤甙 (6) 和长春藤甙 (7) 以及 N-甲基蜘蛛精脒 (11)。该方法的后续扩展提供了 6,7-二氢文多啉 (8)、4-去乙酰氧基文多啉 (9) 和 4-去乙酰氧基-6,7-二氢文多啉 (10) 的两种对映体。

  DOI：

  10.1021/ja061256t

文献信息

• Silver-promoted Friedel–Crafts reaction: concise total synthesis of (−)-ardeemin, (−)-acetylardeemin and (−)-formylardeemin
  作者：Y. Wang、C. Kong、Y. Du、H. Song、D. Zhang、Y. Qin

  DOI：10.1039/c2ob00014h

  日期：——

  Total syntheses of multidrug resistant inhibitors (−)-acetylardeemin 2a, (−)-ardeemin 2b, and (−)-formylardeemin 3 have been achieved within 10 steps starting from bromopyrroloinoline 13. The key step involves direct alkylation of 13 with prenyl tributylstannane 11 to yield 12via a silver-promoted asymmetric Friedel–Crafts reaction. Highly efficient installation of the isoprenyl group allowed excellent

  从溴代吡咯啉啉13开始，已在10步之内完成了多药耐药抑制剂（-）-乙酰ardeemin 2a，（-）-ardeemin 2b和（-）-formylardeemin 3的总合成。的关键步骤涉及的直接烷基化13与异戊烯基三丁基锡烷11，得到12经由银促进的非对称的Friedel-Crafts反应。异戊二烯基的高效安装可实现出色的总收率。此外，不对称Friedel-Crafts反应的底物范围从13扩大到包括各种芳烃14提供了类似天然产物的库类似物15。
• Eine neue synthese von vinblastin- derivaten iv.
  作者：Gottfried Schill、Claus Ulrich Priester、Udo Frank Windhövel、Hans Fritz

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)86863-0

  日期：1987.1

  Coupling of racemic 16-methoxycarbonyl-15,20-dihydro-3,Nb-seco-cleavamine derivative 34 with (-)vindoline via chloroindolenine intermediate 41 occurs with high stereoselectivity and leads after cyclization to the separable dimers 46I and 46II with natural C(14'),C(16')-configuration in good yields. Tetracyclic lactam 37 with vinblastine analogous stereochemistry is prepared and transformed to chloroindolenine

  的耦合外消旋16-甲氧基羰基-15,20-二氢3，N b -开环-cleavamine衍生物34（ - ）经由chloroindolenine中间体41文多灵环化于可分离二聚体46I和46II与天然℃后高立体选择性和引线发生（14′），C（16′）-构型具有良好的产率。制备具有长春碱类似立体化学的四环内酰胺37，并将其转化为氯吲哚胺38。以良好的收率实现了38与N，N-二甲基-间-茴香胺的偶联。
• Vinblastine 20″ amides: synthetic analogs that maintain or improve potency and simultaneously overcome Pgp-derived efflux and resistance
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US10689381B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  A vinca alkaloid compound substituted at the 20′-position with a carboxamido group is disclosed. The carbonyl of the carboxamido group is bonded to a 20′-amino group and to a ring system that contains up to three 5-, 6- or 7-membered rings that are fused or otherwise bonded together. Each ring can be carbocyclic or heterocyclic, with a heterocyclic ring containing up to three hetero ring atoms that are the same or different and are selected from nitrogen, oxygen and sulfur. The ring system can include up to four substituent groups other than hydrogen that are discussed within. Methods of preparing the compounds are disclosed as are compositions for their use and methods of treatment using d compound. A particularly preferred compound has an activity in specified cancer cell growth inhibition assays that is the same or better than its parental, unsubstituted vinca compound and is not subject to Pgp-mediated efflux.

  本发明公开了一种在 20′位被羧酰胺基取代的长春花生物碱化合物。羧酰胺基团的羰基与 20′-氨基基团和一个环系统键合，该环系统包含最多三个融合或以其他方式键合在一起的 5、6 或 7 元环。每个环可以是碳环或杂环，其中杂环含有最多三个相同或不同的杂环原子，这些原子选自氮、氧和硫。除氢外，该环系还可包括多达四个取代基团。公开了制备化合物的方法以及使用这些化合物的组合物和使用 d 化合物进行治疗的方法。一种特别优选的化合物在特定癌细胞生长抑制实验中的活性与其亲本未取代的长春花化合物相同或更好，并且不受 Pgp 介导的外流影响。
• Ultra-potent vinca alkaloids: added molecular complexity further disrupts the tublin dimer-dimer interface
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US10975101B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  Synthetically-derived and previously inaccessible modifications of 20′-hydroxy-vinca derivative compounds such as vinblastine, vincristine or vindesine are disclosed that are a stunning 100-fold more active than the natural product (IC50's 50-75 pM vs 7 nM, HCT116), and are now accessible as a result of advances in the total synthesis of the natural product. Illustrative new ultra-potent vinblastines bind tubulin with much higher affinity and likely further disrupt the tubulin head-to-tail α/β dimer-dimer interaction by virtue of the strategic placement of an added conformationally well-defined, rigid and extended C20′-urea along the adjacent protein-protein interface. Added molecular complexity was used to markedly enhance target binding and functional biological activity, and represents a general approach to improving the properties of other natural products targeting a protein-protein interaction. A pharmaceutical composition containing an ultra-potent 20′-hydroxy-vinca derivative compound and a method of treating cancerous cells with such a compound are also disclosed.

  本研究揭示了 20′-羟基长春新碱衍生物化合物（如长春新碱、长春新碱或长春新碱）的合成衍生物和以前无法获得的修饰物，其活性比天然产物高出 100 倍（IC50 为 50-75 pM 对 7 nM，HCT116），由于天然产物全合成技术的进步，现在可以获得这些修饰物。举例说明的新型超强长春新碱能以更高的亲和力与微管蛋白结合，并可能进一步破坏微管蛋白头尾α/β二聚体之间的相互作用，这是因为在相邻的蛋白质-蛋白质界面上战略性地放置了一个构象明确、刚性和延伸的C20′-脲。增加的分子复杂性可显著增强目标结合力和功能性生物活性，是改善其他天然产品针对蛋白质-蛋白质相互作用特性的通用方法。此外，还公开了一种含有超强 20′-羟基长春花衍生物化合物的药物组合物，以及用这种化合物治疗癌细胞的方法。
• Maindreville, Michele Doe de; Levy, Jean, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1981, vol. 2, # 5-6, p. 179 - 184
  作者：Maindreville, Michele Doe de、Levy, Jean

  DOI：——

  日期：——