4-amino-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidin-2(1H)-one | 1254062-21-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-amino-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidin-2(1H)-one
• 英文别名: 3',5'-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-dily)gemcitabine；4-amino-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidin-2(1H)-one；1-[(6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetra(propan-2-yl)-6,6a,8,9a-tetrahydrofuro[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl]-4-aminopyrimidin-2-one
• CAS: 1254062-21-9
• 化学式: C₂₁H₃₇F₂N₃O₅Si₂
• 分子量: 505.71
• InChiKey: RHRXAVMTVDUFFQ-BHIYHBOVSA-N

物化性质

• 沸点：
  481.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.31
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-amino-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidin-2(1H)-one 在 吡啶 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 2'-脱氧-2',2'-二氟-N-(1-氧代-2-丙基戊基)胞苷
  参考文献：
  名称：

  [EN] GEMCITABINE ANALOGS
  [FR] ANALOGUES DE GEMCITABINE

  摘要：

  本文描述了吉西他滨类似物，包括一磷酸化类似物，并适用于制药组合物、试剂盒和治疗方法。治疗方法包括治疗病毒感染，包括但不限于治疗丙型肝炎病毒，以及治疗细胞不受控制的增殖，包括癌症，如但不限于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、食道癌和淋巴瘤。

  公开号：

  WO2015134334A1
• 作为产物：
  描述：

  (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)oxycarbonyl-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3,diyl)-2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine 在 吡啶 、 双氧水 、 氟化氢吡啶 、 二甲基亚砜 、 sodium chloride 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 4-amino-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-difluoro-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  一种过氧化氢激活的吉西他滨前药，用于选择性治疗胰腺导管腺癌。

  摘要：

  使用抗癌化学治疗药物的主要问题是宿主毒性。由于不良反应，患者需要中断或改变化疗。在这项研究中，我们旨在减少吉西他滨（GEM）在胰腺导管腺癌治疗中的不良事件，并着眼于正常细胞与癌细胞中过氧化氢水平的差异。我们设计并合成了一种新型的硼酸酯笼蔽前药，该药被癌细胞中发现的高H 2 O 2浓度激活以释放GEM。H 2 O 2可活化GEM（A‐GEM）对H 2 O 2的选择性比其他活性氧（ROS）高，并且具有相应于H 2的细胞毒性作用体外O 2浓度。免疫缺陷小鼠的异种移植模型表明，体内给药时，A‐GEM的作用并不逊于GEM。尤其是，与GEM治疗后相比，A‐GEM治疗后骨髓抑制显着降低。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900324

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED GEMCITABINE BICYCLIC AMIDE ANALOGS AND TREATMENT METHODS USING SAME<br/>[FR] ANALOGUES D'AMIDE BICYCLIQUE DE GEMCITABINE SUBSTITUÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT À L'AIDE DE CEUX-CI
  申请人：OHIO STATE INNOVATION FOUNDATION

  公开号：WO2014145207A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  In one aspect, the invention relates to substituted gemcitabine aryl amide analogs, derivatives thereof, and related compounds; synthesis methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of treating viral disorders and disorders of uncontrolled cellular proliferation using the compounds and compositions. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  在一个方面，该发明涉及替代吉西他滨芳基酰胺类似物，其衍生物和相关化合物；制备这些化合物的合成方法；包含这些化合物的药物组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗病毒性疾病和细胞不受控制增殖的方法。本摘要旨在作为在特定领域进行搜索的扫描工具，并不意味着对本发明的限制。
• [EN] TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF PROLIFERATIVE CONDITIONS<br/>[FR] TRAITEMENT OU PROPHYLAXIE D'ÉTATS PROLIFÉRATIFS
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2010125350A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  The invention relates to novel compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers and other proliferative conditions that are for example characterized by cells that express cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) and allelic variants thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds for use in medical therapy, for example in the treatment of prophylaxis of cancers or other proliferative conditions, as well as methods for treating cancers or other conditions in human or non-human animal patients. The invention also provides methods for identifying novel compounds for use in the treatment of prophylaxis of cancers and other proliferative conditions that are for example characterized by cells that express CYP1 B1 and allelic variants thereof. The invention also provides a method for determining the efficacy of a compound of the invention in treating cancer.

  该发明涉及用于治疗或预防癌症和其他增殖性疾病的新化合物，例如这些疾病的特征是细胞表达细胞色素P450 1B1（CYP1B1）及其等位基因变体。该发明还提供包含一种或多种此类化合物的药物组合物，用于医学治疗，例如用于治疗或预防癌症或其他增殖性疾病，以及用于治疗人类或非人类动物患者的癌症或其他疾病的方法。该发明还提供用于识别用于治疗或预防癌症和其他增殖性疾病的新化合物的方法，例如这些疾病的特征是细胞表达CYP1B1及其等位基因变体。该发明还提供一种用于确定该发明中化合物治疗癌症的疗效的方法。
• [EN] NOVEL SMALL MOLECULE DRUG CONJUGATES OF GEMCITABINE DERIVATIVES<br/>[FR] NOUVEAUX CONJUGUÉS DE MÉDICAMENTS À PETITES MOLÉCULES DE DÉRIVÉS DE GEMCITABINE
  申请人：EVERETT STEVEN ALBERT

  公开号：WO2019152911A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  Disclosed are compounds having formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, solvate, or stereoisomer thereof, wherein L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, and Effector are each as defined in the specification; compositions thereof; uses thereof; and methods of use thereof.

  本公开涉及具有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物或立体异构体，其中L、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和效应物分别如规范中定义；其组合物；其用途；以及其使用方法。
• Design, synthesis, and evaluation of liver-specific gemcitabine prodrugs for potential treatment of hepatitis C virus infection and hepatocellular carcinoma
  作者：Anthony A. Stephenson、Sheng Cao、David J. Taggart、Vinod P. Vyavahare、Zucai Suo

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113135

  日期：2021.3

  gemcitabine toward liver- and kidney-derived cancer cell lines but were 24- to 620-fold less cytotoxic than gemcitabine in breast- and pancreas-derived cancer cells, respectively. The prodrugs also inhibited an HCV replicon with IC50 values ranging from 10 nM–1.7 μM. Moreover, many of the prodrugs had therapeutic index values of >10,000 and have synergetic effects when combined with other Food and Drug

  许多成功的抗病毒和抗癌药物都是核苷类似物，会破坏RNA和/或DNA的合成。在这里，我们介绍了化疗药物吉西他滨（2'，2'-二氟脱氧胞苷）的肝特异性前药，用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染和肝细胞癌。通过经由酰胺键将芳香族官能团引入吉西他滨的胞嘧啶4-NH 2基团来合成前药。化学修饰的目的是：i）能够在细胞膜上进行被动扩散，ii）保护前药免于被细胞酶失活，并且iii）在酰胺水解后通过肝脏中高水平的羧酸酯酶释放活性吉西他滨。我们发现，我们的许多前药对吉非他滨对肝和肾来源的癌细胞系均显示出与吉西他滨相似的毒性，但对吉非他滨在乳腺癌和胰腺来源的癌细胞中的细胞毒性分别比吉西他滨低24至620倍。前药还抑制了HCV复制子，IC 50值为10 nM–1.7μM。此外，许多前药与其他食品和药物管理局批准的抗HCV小分子药物联合使用时，其治疗指数值均大于10,000，并具有协同作用。这些特征支持吉西他滨前药作为肝特异性治疗剂的开发。
• Click activated protodrugs against cancer increase the therapeutic potential of chemotherapy through local capture and activation
  作者：Kui Wu、Nathan A. Yee、Sangeetha Srinivasan、Amir Mahmoodi、Michael Zakharian、Jose M. Mejia Oneto、Maksim Royzen

  DOI：10.1039/d0sc06099b

  日期：——

  The Click Activated Protodrugs Against Cancer (CAPAC) platform uses click chemistry to activate cytotoxic drugs directly at a target site with minimal toxicity, overcoming limitations of conventional chemotherapy and traditional targeted therapies.

  点击激活的原型药物抗癌（CAPAC）平台利用点击化学在靶点直接激活细胞毒性药物，最大限度减少毒性，克服了传统化疗和传统靶向治疗的局限性。