1-naphthyl(cyclopentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate | 1234489-07-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-naphthyl(cyclopentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate
• 英文别名: (2S)-cyclopentyl 2-(chloro(naphthalen-1-yloxy)phosphorylamino)propanoate；naphthalen-1-yl (cyclopentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate；cyclopentyl (2S)-2-[[chloro(naphthalen-1-yloxy)phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1234489-07-6
• 化学式: C₁₈H₂₁ClNO₄P
• 分子量: 381.796
• InChiKey: RBSYXFDFKMXHGS-GLLGCSJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-naphthyl(cyclopentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate 在 叔丁基氯化镁 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[1-naphthyl(cyclopentoxy-L-alaninyl)]phosphate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a
• 作为产物：
  描述：

  萘酚 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 1-naphthyl(cyclopentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PURINE NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS<br/>[FR] NUCLÉOSIDES DE PURINE SUBSTITUÉS, DÉRIVÉS PHOSPHORAMIDATE ET PHOSPHORDIAMIDATE DESTINÉS À TRAITER DES INFECTIONS VIRALES
  申请人：INHIBITEX INC

  公开号：WO2013070887A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  This invention is directed to compounds of Formula (I) having the structure that are useful in the treatment of viral infections in mammals, particularly in humans, mediated, at least in part, by a virus in the Flaviviridae family of viruses.

  这项发明涉及具有结构的化合物（I）的公式，这些化合物在哺乳动物，特别是人类中，用于治疗由黄病毒科病毒介导的病毒感染。
• Phosphoramidate ProTides of 2′-<i>C</i>-Methylguanosine as Highly Potent Inhibitors of Hepatitis C Virus. Study of Their in Vitro and in Vivo Properties
  作者：Christopher McGuigan、Arnaud Gilles、Karolina Madela、Mohamed Aljarah、Sabrina Holl、Sarah Jones、John Vernachio、Jeff Hutchins、Brenda Ames、K. Dawn Bryant、Elena Gorovits、Babita Ganguly、Damound Hunley、Andrea Hall、Alexander Kolykhalov、Yule Liu、Jerry Muhammad、Nicholas Raja、Robin Walters、Jin Wang、Stanley Chamberlain、Geoffrey Henson

  DOI：10.1021/jm1003792

  日期：2010.7.8

  recognized as potent and selective inhibitors of HCV in replicon assay but lack rodent plasma stability despite considerable ester variation. Amino acid variation retaining the lead benzyl ester moiety gives an increase in rodent stability but at the cost of potency. Finally l-valine esters with ester variation lead to potent, stable compounds. Pharmacokinetic studies on these agents in the mouse reveal

  丙型肝炎病毒感染构成了严重的健康问题，需要更有效的治疗方法。具有改善的暴露，功效和选择性的核苷类似物被认为是未来HCV治疗的可能关键组成部分。2'- C-甲基鸟苷三磷酸已经被公认为是HCV RNA聚合酶的有效抑制剂，但是由于胞内磷酸化较差，亲本核苷仅具有中等活性。我们在此报告了氨基磷酸酯ProTide技术的应用，以绕过该核苷的限速初始磷酸化反应。据报道，有30多种新型ProTide，其中芳基，酯和氨基酸区域有所变化。升-丙氨酸化合物在复制子测定中被认为是有效的和选择性的HCV抑制剂，但尽管酯发生了很大的变化，但仍缺乏啮齿动物的血浆稳定性。保留苄基苄基酯部分的氨基酸变异增加了啮齿动物的稳定性，但以效力为代价。最后，具有酯变化的1-缬氨酸酯产生有效，稳定的化合物。对这些药剂在小鼠中的药代动力学研究表明，单次口服给药后，肝脏会暴露于具有生物活性的三磷酸酯类物质。ProTide和亲本核苷的全身暴露
• Phosphoramidate Derivatives of Guanosine Nucleoside Compunds for Treatment of Viral Infections
  申请人：Chamberlain Stanley

  公开号：US20120052046A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  Phosphoramidate compounds derived from guanine bases having enhanced therapeutic potency are provided, and these compounds in particular have enhanced potency with respect to treatment of viral infections, such as hepatitis C virus. Pharmaceutical compositions, methods of preparing the compounds, and methods of using the compounds and compositions to treat viral infections are also provided.

  本发明提供了从鸟嘌呤碱基衍生的磷酰胺化合物，具有增强的治疗效力，特别是对于治疗病毒感染，如丙型肝炎病毒，具有增强的效力。本发明还提供了制备该化合物的制药组合物、制备该化合物的方法以及使用该化合物和组合物治疗病毒感染的方法。
• Substituted Purine Nucleosides, Phosphoramidate and Phosphordiamidate Derivatives for Treatment if Viral Infections
  申请人：INHIBITEX, INC.

  公开号：US20140286903A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  This invention is directed to compounds of Formula (I) having the structure that are useful in the treatment of viral infections in mammals, particularly in humans, mediated, at least in part, by a virus in the Flaviviridae family of viruses.

  本发明涉及具有结构的I式化合物，其在哺乳动物，特别是人类中，对通过Flaviviridae病毒家族中的病毒介导的病毒感染的治疗中是有用的。
• Design, synthesis and evaluation of a novel double pro-drug: INX-08189. A new clinical candidate for hepatitis C virus
  作者：Christopher McGuigan、Karolina Madela、Mohamed Aljarah、Arnaud Gilles、Andrea Brancale、Nicola Zonta、Stanley Chamberlain、John Vernachio、Jeff Hutchins、Andrea Hall、Brenda Ames、Elena Gorovits、Babita Ganguly、Alexander Kolykhalov、Jin Wang、Jerry Muhammad、Joseph M. Patti、Geoffrey Henson

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.06.094

  日期：2010.8

  We herein report a novel double pro-drug approach applied to the anti-HCV agent 2'-beta-C-methyl guanosine. A phosphoramidate ProTide motif and a 6-O-methoxy base pro-drug moiety are combined to generate lipophilic prodrugs of the monophosphate of the guanine nucleoside. Modi. cation of the ester and amino acid moieties lead to a compound INX-08189 that exhibits 10 nM potency in the HCV genotype 1b subgenomic replicon, thus being 500 times more potent than the parent nucleoside. The potency of the lead compound INX-08189 was shown to be consistent with intracellular 2'-C-methyl guanosine triphosphate levels in primary human hepatocytes. The separated diastereomers of INX-08189 were shown to have similar activity in the replicon assay and were also shown to be similar substrates for enzyme processing. INX-08189 has completed investigational new drug enabling studies and has been progressed into human clinical trials for the treatment of chronic HCV infection. (c) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.