ladostigil | 209394-27-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 英文名称: ladostigil
• 英文别名: (3R)-3-(2-propyn-1-ylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ethyl(methyl)carbamate；(R)-Ladostigil；(3R)-3-(prop-2-ynylamino)-2,3,-dihydro-1H-indan-5-yl ethyl methyl carbamate；R(+)-6-(N-methyl-N-ethylcarbamoyloxy)-N'-propargyl-1-aminoindan；ethylmethylcarbamic acid (3R)-2,3-dihydro-3-(2-propynylamino)-1H-inden-5-yl ester；[(3R)-3-(prop-2-ynylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl] N-ethyl-N-methylcarbamate
• CAS: 209394-27-4
• 化学式: C₁₆H₂₀N₂O₂
• 分子量: 272.347
• InChiKey: LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 沸点：
  412.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.14±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  -20°C下保存，应避光、干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

Ladostigil（TV-3326）是胆碱酯酶（cholinesterase）和脑选择性单胺氧化酶（MAO）的双重抑制剂，其抑制MAO-B和AChE的IC50值分别为37.1 μM和31.8 μM。Ladostigil能够增加胆碱能传递，防止活性氧（ROS）形成或其作用，并可用于抑郁症和阿尔茨海默氏病的研究。

靶点

• MAO-B：37.1 μM (IC50)
• AChE：31.8 μM (IC50)

体外研究

Ladostigil（1-10 µM）表现出神经保护作用，包括防止线粒体膜电位下降（ψ）、减轻凋亡级联反应和抑制氧化应激（OS）损伤诱导的ROS生成。在人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞中，Ladostigil显著抑制caspase-3激活、诱导Bcl-2表达并减少Bad和Bax基因及蛋白的表达。

体内研究

• 动物模型：无菌（SPF）Sprague-Dawley大鼠
• 剂量：17 mg/kg
• 给药途径与时间：每日经口饮水给药6周
• 结果：显著抑制大脑MAO-A和B活性超过60%；在青春期至孕前应激大鼠中，减轻雄性和雌性应激子代的过度焦虑行为（EPM测试）及抑郁样行为（FST测试）；恢复迷宫物体识别测试中的记忆丧失。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-酒石酸 、 ladostigil 以 异丙醇 为溶剂， 生成 乙基甲基-氨基甲酸 (3R)-2,3-二氢-3-(2-丙炔氨基)-1H-茚-5-基酯酒石酸盐
  参考文献：
  名称：

  Methods for isolating propargylated aminoindans

  摘要：

  公开了一种从反应混合物中分离出一种单丙炔基氨基间醚盐的方法，其具有以下结构：其中R1为H、羟基、烷氧基或；其中Y为O或S；R2和R3分别独立地为C1-8烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷基，每种均可选择地取代卤素，或氢；其中反应混合物进一步包括溶剂、具有以下结构的初级氨基间醚和具有以下结构的三级氨基间醚；所述方法包括d)向反应混合物中加入酸；e)在适合形成单丙炔基氨基间醚的结晶盐的条件下结晶化单丙炔基氨基间醚；和f)回收单丙炔基氨基间醚的结晶盐，其中该方法在不添加有机溶剂的情况下执行。还公开了该方法产生的晶体对映异构盐以及含有这些盐的药物组合物。

  公开号：

  US20070112217A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-6-(N-Me,N-Et carbamoyl)-N-Boc 1 aminoindan 在 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 ladostigil
  参考文献：
  名称：

  衍生自羟基氨基茚满和苯乙胺的新型AChE和MAO双重抑制剂可作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法。

  摘要：

  N-炔丙基氨基茚满（系列I）和N-炔丙基苯乙胺（系列II）的氨基甲酸酯衍生物是通过多步方法从相应的羟基前体合成的。设计了各自的雷沙吉兰和司来吉兰相关的系列，以结合乙酰胆碱酯酶（AChE）和单胺氧化酶（MAO）的抑制活性，这要归功于它们的氨基甲酰基和炔丙基胺药效团。在体外测试每种化合物的这些活性，以发现对每种酶具有相似效力的分子。具有这种双重AChE和MAO抑制活性的化合物有望具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。观察到的SAR还可以洞悉这些酶上活性位点的需求。发现氨基甲酸酯部分对于抑制AChE至关重要，在相应的羟基前体中不存在。炔丙基使系列I的AChE抑制活性降低2-70倍（取决于氨基甲酰基的位置），但在系列II中作用很小或没有作用。因此，与II系列中的相应化合物相比，I系列中的6-和7-氨基甲酰氧基苯基与AChE抑制剂的活性相同，或活性稍弱（2--5倍），而4-氨基甲酰氧基苯基则更有效。与母体羟

  DOI：

  10.1021/jm020120c

文献信息

• ENZYME INHIBITORS
  申请人：Thormann Michael

  公开号：US20070244177A1

  公开（公告）日：2007-10-18

  There is dislosed herein compounds of formula (I), wherein: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined throughout the description and the claims. The compounds of formula (I) are useful for the treatment of neurological diseases and neurodegenerative diseases, e.g. anxiety, depression, Alzheimer's disease etc.

  本文披露了公式（I）的化合物，其中：R1、R2、R3、R4和R5在描述和权利要求中有定义。公式（I）的化合物可用于治疗神经疾病和神经退行性疾病，例如焦虑、抑郁、阿尔茨海默病等。
• [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROPARGYLATED AMINOINDAN DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS D'AMINOINDANE PROPARGYLÉS
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2009081148A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  A process for preparing a compound of formula (V) or its enantiomer, which comprises: (a) reacting racemic aminoindan of formula (II) or its enantiomer with allylhalide in presence of a base and an organic solvent at a temperature ranging from 25 C to the reflux temperature of the solvent to give compound of formula (III) (b) reacting the compound (III) with halogenating agent in a suitable organic solvent to give a dihalo compound of formula (IV) (c) treating the dihalo compound (IV) with a suitable base to give compound (V).

  制备化合物(V)或其对映体的方法包括：(a)在存在碱和有机溶剂的条件下，将配体氨基茚的消旋体(II)或其对映体与烯丙基卤化物反应，反应温度范围为25摄氏度至溶剂的沸点温度，得到化合物(III)；(b)将化合物(III)与卤化试剂在适当的有机溶剂中反应，得到二卤化合物(IV)；(c)用适当的碱处理二卤化合物(IV)，得到化合物(V)。
• Process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
  申请人：Boulton Terence Lee

  公开号：US20060199974A1

  公开（公告）日：2006-09-07

  A process for manufacturing (R)-propynylaminoindans, and alternatively, a process for manufacturing (S)-propynylaminoindans. The chiral propynylaminoindans include alkoxy or alkylcarbamates derivatives. The process comprises transfer or pressure hydrogenation in the presence of an optically active catalyst to reduce 1-indanones. The chiral product, either (S)- or (R)-indanols undergo nucleophilic substitution to produce the named product. In an additional aspect, the invention relates to novel intermediates and compounds, namely, substituted indanones, substituted (S)-indanols and substituted (R)-indanols.

  一种制造(R)-丙炔基氨基茚和(S)-丙炔基氨基茚的工艺。这些手性丙炔基氨基茚包括烷氧基或烷基氨基甲酸酯衍生物。该工艺包括在光学活性催化剂存在下进行转移或压力加氢以还原1-茚酮。手性产物，无论是(S)-还是(R)-茚醇，经历亲核取代以产生所述的产品。此外，该发明涉及新型中间体和化合物，即取代茚酮，取代(S)-茚醇和取代(R)-茚醇。
• Formulations of ladostigil tartrate
  申请人：Licht Daniella

  公开号：US20060189685A1

  公开（公告）日：2006-08-24

  Disclosed are formulations of ladostigil tartrate, including pharmaceutical compositions, process for the manufacture, and use thereof.

  本发明涉及拉多司吉酒石酸盐的配方，包括制药组合物、制造过程和使用方法。
• Use of ladostigil for the treatment of multiple sclerosis
  申请人：Goren Tamar

  公开号：US20060276537A1

  公开（公告）日：2006-12-07

  Disclosed are methods for the treatment of a form of multiple sclerosis comprising administering an amount of R(+)-6-(N-methyl, N-ethyl-carbamoyloxy)-N′-propargyl- 1 -aminoindan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及一种治疗多发性硬化症的方法，包括给予R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基羰酰氧基)-N'-丙炔基-1-氨基茚达或其药学上可接受的盐的量。