2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone | 1638667-79-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone
• 英文别名: mevidalen；LY3154207；2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-butyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]-ethanone；Mevidalen；2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone
• CAS: 1638667-79-4
• 化学式: C₂₄H₂₉Cl₂NO₃
• 分子量: 450.405
• InChiKey: XHCSBQBBGNQINS-DOTOQJQBSA-N

物化性质

• 沸点：
  628.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.245±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：110 mg/mL（244.23 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

LY3154207 是一种有效的、亚型选择性的口服多巴胺 D1 受体正向变构调节剂(PAM)，其变构激动剂活性极小（EC50值为3 nM）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone 、 对羟基苯甲酸 以 水 为溶剂， 以94.9%的产率得到2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone 4-hydroxybenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  2-（2,6-二氯苯基）-1-（（1S，3R）-5-（3-羟基-3-甲基丁基）-3-（羟甲基）-1-甲基-3,4-的合成及药理特性dihydroisoquinolin-2（1H）-yl）ethan-1-one（LY3154207），人多巴胺D1受体的强效，亚型选择性和口服可用的正变构调节剂。

  摘要：

  由于多种挑战，到目前为止，基于儿茶酚的多巴胺D1受体正构激动剂的临床开发尚未成功。为了解决这些问题，我们确定了LY3154207（3），这是一种新型，有效且亚型的选择性人D1阳性变构调节剂（PAM），具有最小的变构激动剂活性。构象研究表明，LY3154207具有不寻常的船形，并基于此观察结果提出了与人D1受体的结合姿势。与正构激动剂相反，LY3154207在临床前模型中显示出独特的药理学特征，没有钟形的剂量反应关系或速激肽。从发现批次中鉴定出游离的LY3154207的晶体形式是不成功的。取而代之的是，发现了具有优异溶解性的新型共晶形式，并确定其适合于开发。这种共晶形式已作为潜在的一流D1 PAM进入了临床开发阶段，目前正处于路易氏体痴呆症的2期研究中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01234
• 作为产物：
  描述：

  D-2-溴苯基丙氨酸 在 咪唑 、 盐酸 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 水 、 甲苯 为溶剂， -65.0~132.0 ℃ 、430.01 kPa 条件下， 反应 183.16h， 生成 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone
  参考文献：
  名称：

  人多巴胺D1受体的口服可用的正构构调节剂美维达仑（LY3154207）的可扩展合成的发展。

  摘要：

  概述了礼来D1阳性变构调节剂（PAM）甲维达烯（LY3154207）及其羟基苯甲酸酯共晶体从早期药物化学到大规模生产化学合成的过程。在几代合成过程中概述了解决这些问题所采取的问题和步骤，包括在将MeLi低温加至关键亚胺中间体中以及使用流化法实现大规模生产过程中出现的意外问题。最终，描述了一种用于输送> 100千克API以支持正在进行的临床试验的过程。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00229

文献信息

• 3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL COMPOUNDS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US20140357664A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The invention provides certain 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl compounds, particularly compounds of formula I, and pharmaceutical compositions thereof. The invention further provides methods of using a compound of formula I to treat cognitive impairment associated with Parkinson's disease or schizophrenia.

  该发明提供了特定的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物，特别是具有式I的化合物，以及这些化合物的药物组合物。该发明还提供了使用式I化合物治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF 2-(2,6-DICHLOROPHENYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMETHYL)-5-(3-HYDROXY-3-METHYLBUTYL)-1-METHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL]ETHANONE FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE<br/>[FR] FORME CRISTALLINE DE 2- (2,6-DICHLOROPHÉNYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMÉTHYL)-5-(3-HYDROXY-3-MÉTHYLBUTYL)-1-MÉTHYL -3,4-DIHYDROISOQUINOLÉIN -2 (1H)-YL)ÉTHANONE POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2017070068A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The invention provides a crystalline form of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone, and pharmaceutical compositions thereof. The invention further provides methods of using a crystalline form of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone to treat cognitive impairment associated with Parkinson's disease or schizophrenia.

  该发明提供了2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的结晶形式，以及其药物组合物。该发明还提供了使用2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的结晶形式来治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。
• Diastereoselective Pictet–Spengler Based Synthesis of a Chiral Tetrahydroisoquinoline D1 Potentiator
  作者：Nicholas A. Magnus、Jonas Y. Buser、Matthew C. Embry、Neil J. Kallman

  DOI：10.1021/acs.joc.0c00177

  日期：2020.6.5

  A practical synthesis of a D1 potentiator chiral tetrahydroisoquinoline has been accomplished employing diastereoselective Pictet–Spengler methodology to access the required trans-stereochemistry. A dynamic kinetic resolution by crystallization gives high yields of a N-(phenylsulfonyl)alkyloxazolidinone that is converted to an acyl iminium ion when exposed to a variety of Lewis acids resulting in a

  D1增效剂手性四氢异喹啉的实用合成已通过非对映选择性Pictet-Spengler方法获得所需的反式立体化学。通过结晶进行动态动力学拆分，可得到高产率的N-（苯基磺酰基）烷基恶唑烷酮，当暴露于多种路易斯酸时会转化为酰基亚胺离子，从而导致非对映选择性的Pictet-Spengler环化反应。以可商购获得的R -2-溴苯丙氨酸开始的八步线性合成反应以54％的总收率得到手性四氢异喹啉1。
• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 2-(2,6-DICHLOROPHENYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMETHYL)-5-(3-HYDROXY-3-METHYLBUTYL)-1-METHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL]ETHENONE<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE 2-(2,6-DICHLOROPHÉNYLE))-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMÉTHYL)-5-(3-HYDROXY-3-MÉTHYLBUTYL)-1-MÉTHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL]ÉTHÉNONE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2020257043A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The embodiments of present invention provide processes and intermediates for the preparation of D1 PAM I: Formula (I).

  本发明实施例提供了制备D1 PAM I: Formula (I)的工艺和中间体。
• [EN] 3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 3,4-DIHYDROISOQUINOLÉIN-2(1H)-YLE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2014193781A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The invention provides certain 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl compounds, particularly compounds of formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. The invention further provides methods of using a compound of formula (I) to treat cognitive impairment associated with Parkinson's disease or schizophrenia.

  本发明提供了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物，尤其是式(I)化合物及其制药组合物。本发明还提供了使用式(I)化合物治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。