6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide | 204592-94-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide
• 英文别名: (S)-6-[4-[2-[3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropylamino]-2-methylpropyl]-phenoxy]pyridine-3-carboxamide；(S)-6-[4-[2-[3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropylamino]-2-methylpropyl]phenoxy]-pyridine-3-carboxamide；LY377604；(S)-4-[2-hydroxy-3-[[2-[4-(5-carbamoyl-pyridin-2-yloxy)phenyl]-1,1-dimethylethyl]amino]propoxy]carbazole；(S)-4-[2-hydroxy-3-[[2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl]-1,1-dimethylethyl]amino]propoxy]carbazole；6-(4-(2-(((2S)-3-(9H-Carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)pyridine-3-carboxamide
• CAS: 204592-94-9
• 化学式: C₃₁H₃₂N₄O₄
• 分子量: 524.619
• InChiKey: RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N

物化性质

• 沸点：
  809.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.282±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

LY377604 是一种人类 β3-肾上腺素受体激动剂，其 EC50 值为 2.4 nM，同时也是 β1 和 β2 肾上腺素能受体的拮抗剂。

靶点

EC50: 2.4 nM (human β3- adrenergic receptor)
β1-adrenergic receptor, β2-adrenergic receptor

体外研究

LY377604 是一种人类 β3- 肾上腺素受体激动剂，其 EC50 值为 2.4 nM，并且也是 β1 和 β2 肾上腺素能受体的拮抗剂。LY377604 可以引起环磷酸腺苷 (cAMP) 水平的最大增加，但在 CHO 细胞中不会刺激 cAMP 在转染了人类 β1 或 β2 肾上腺素能受体的人类细胞中的积累。

体内研究

在喂食高热量饮食的雄性 Long-Evans 大鼠身上给予 LY377604，会促进脂质利用。这表现为呼吸商的下降，并持续约 4 小时后恢复到给药前的水平。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-羟基咔唑 在 potassium carbonate 作用下， 以 异丙醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  β3肾上腺素能受体激动剂LY377604及其代谢物4-羟基咔唑的合成，碳14和氘标记

  摘要：

  14C-放射性标记的 4-羟基咔唑的合成是从苯胺-[U-14C] 开始的，基于氯化锌引发的苯腙-[U-14C] 和环己烷-1,3-二酮制备的苯腙的 Fischer 环化。所得四氢氧代咔唑使用碳载钯进行脱氢-芳构化。然后将芳构化的 4-羟基咔唑-[4b,5,6,7,8,8a-14C] 用于合成 14C 标记的 β3 肾上腺素能受体激动剂 LY377604。在 LY377604 的咔唑片段中引入四个氘是通过对所得四溴化物的初始溴化和随后的催化氘化实现的。类似的方法用于将 4-羟基咔唑转化为其四氘同位素。版权所有 © 2005 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/jlcr.935

文献信息

• Aminoalcohol derivatives
  申请人：——

  公开号：US20030073846A1

  公开（公告）日：2003-04-17

  A compound of the formula (I) wherein X 1 ? is bond or —O(CH 2 ) m — (in which m is an integral number of 1, 2 or 3); X 2 is bond, —(CH 2 ) n —, etc. (in which n is an integral number of 1, 2 or 3); R 1 is hydrogen or amino protective group; R 2 is hydroxy(lower)alkyl or (lower)alkoxy(lower)alkyl; A is phenyl, pyridyl, indolyl or carbazolyl, each of which may be substituted with one or two substituent(s) selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkyl, etc.; and B is phenyl or pyridyl, each of which may be substituted with one or two substituent(s) selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, etc.; and a pharmaceutically acceptable salt thereof which is useful as a medicament. 1

  化合物的化学式(I)中，其中X1是键或—O(CH2)m—（其中m是1、2或3的整数）；X2是键，—(CH2)n—等（其中n是1、2或3的整数）；R1是氢或氨基保护基；R2是羟基(较低)烷基或(较低)烷氧(较低)烷基；A是苯基、吡啶基、吲哚基或咔唑基，每种基可能被取代为一个或两个来自卤素、羟基、较低烷基等的取代基；B是苯基或吡啶基，每种基可能被取代为一个或两个来自卤素、羟基、硝基等的取代基；以及其药学上可接受的盐，可用作药物。
• Combination of a Beta Adrenoceptor Modulator and a Norepinephrine-Serotonin Uptake Inhibitor for the Treatment of Obesity
  作者：Cynthia D. Jesudason、James E. Baker、Robert D. Bryant、Jack W. Fisher、Libbey S. O’Farrell、Gregory A. Gaich、Minxia M. He、Steven D. Kahl、Aidas V. Kriauciunas、Mark L. Heiman、Mary A. Peters、Christopher J. Rito、Julie H. Satterwhite、Frank C. Tinsley、William G. Trankle、Anthony J. Shuker

  DOI：10.1021/ml200071k

  日期：2011.8.11

  (sibutramine) with potential for the treatment of obesity. The synthesis and characterization of 6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide (LY377604), a human β3-adrenergic receptor agonist and β1- and β2-adrenergic receptor antagonist with no sympathomimetic activity at the β1- and β2-adrenergic receptors, is reported. Some in vivo data in

  我们报告了选择性 β 肾上腺素能受体调节剂和去甲肾上腺素-5-羟色胺摄取抑制剂（西布曲明）的新型组合，具有治疗肥胖症的潜力。6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基]吡啶-3-甲酰胺的合成与表征(据报道，LY377604) 是一种人 β 3 -肾上腺素能受体激动剂和 β 1 - 和 β 2 -肾上腺素能受体拮抗剂，对 β 1 - 和 β 2 -肾上腺素能受体没有拟交感神经活性。提供了大鼠和人类的一些体内数据。
• Convergent synthesis of two14C-labeled β3-adrenergic receptor agonists
  作者：Boris A. Czeskis、William J. Wheeler、Dean K. Clodfelter

  DOI：10.1002/jlcr.1086

  日期：2006.7

  The synthesis of β3-adrenergic receptor agonists A and B with radiolabeled amide fragment, required for drug disposition studies, was accomplished based on initial formation of 2-(4-(2-amino-2-methylpropyl)phenoxy)-5-[14C]-cyanopyridine by the reaction of 2-bromo-5-iodopyridine with para-substituted phenol, and following cyanation of aromatic iodide with potassium cyanide-[14C]. After the coupling

  β3-肾上腺素能受体激动剂 A 和 B 与药物处置研究所需的放射性标记酰胺片段的合成是基于 2-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-[14C ]-氰基吡啶通过 2-溴-5-碘吡啶与对位取代苯酚反应，然后用氰化钾-[14C] 将芳香碘化物氰化。生成的胺与 4-羟基吲哚和 4-羟基咔唑的缩水甘油衍生物偶联后，相应的腈用碱性过氧化氢水解得到目标酰胺 A 和 B。 版权所有 © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.
• Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

  公开号：EP1769792A1

  公开（公告）日：2007-04-04

  Diese Erfindung betrifft die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Nierenschäden und / oder funktionalen Blasenbeschwerden, insbesondere von Blasenbeschwerden neurogenen Ursprungs in Folge von Rückenmarksschädigungen.

  本发明涉及使用β-3肾上腺素受体激动剂预防和治疗肾损伤和/或功能性膀胱问题，特别是脊髓损伤导致的神经源性膀胱问题。
• A crystalline variable hydrate of (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinecarboxamide hemisuccinate salt
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP2233482A1

  公开（公告）日：2010-09-29

  The present invention relates to a crystalline variable hydrate of (S)-(3-pyridinecarboxamide,6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy])-hemi-succinate, a pharmaceutical formulation containing said salt and to methods for treating obesity and/or Type 2 diabetes using said salt.

  本发明涉及(S)-(3-吡啶甲酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-氧基)-2-羟基丙基]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基])-半琥珀酸盐的结晶变水合物、含有所述盐的药物制剂以及使用所述盐治疗肥胖症和/或2型糖尿病的方法。