apratoxin S4 | 1334149-94-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: apratoxin S4
• 英文别名: (2S,3S,5S,7S,10S,16S,19S,22S,27S)-16-[(2S)-butan-2-yl]-7-tert-butyl-3-hydroxy-22-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,5,17,19,20-pentamethyl-8-oxa-29-thia-14,17,20,23,30-pentazatricyclo[25.2.1.010,14]triacont-1(30)-ene-9,15,18,21,24-pentone
• CAS: 1334149-94-8
• 化学式: C₄₄H₆₉N₅O₈S
• 分子量: 828.127
• InChiKey: SHSVXUUTGUMFAP-UOZKOTSUSA-N

物化性质

• 沸点：
  985.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  58
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  183
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

制备方法与用途

抑肽酶S4（Apra S4）是一种有效的分泌61抑制剂，能够防止分泌蛋白在共翻译过程中进入内质网（ER）。此外，抑肽酶S4对某些黄病毒具有抗病毒作用，其IC50值范围为0.46 nM至170 nM，并且可通过抑制多种血管生成途径来阻止视网膜血管细胞的激活。因此，抑肽酶S4可用于研究病毒感染、血管生成性疾病以及癌症等方面。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  apratoxin S4 在 盐酸 、 水 作用下， 反应 24.0h， 生成 N-甲基-L-丙氨酸 、 N-甲基-L-异亮氨酸 、 4-甲氧基-L-苯丙氨酸 、 L-脯氨酸
  参考文献：
  名称：

  系统化学诱变鉴定了一种有效的新型 Apratoxin A/E 杂交体，具有改善的体内抗肿瘤活性

  摘要：

  Apratoxins 是具有细胞毒性的海洋天然产物，可防止分泌途径早期的共翻译易位。我们发现 apratoxin 会下调受体和生长因子配体，对癌细胞，特别是那些依赖自分泌环的细胞，给予一到两次的打击。通过全合成，我们测试了氨基酸取代（包括丙氨酸扫描）对受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）下调的影响，并通过选定手性中心的差向异构化探测了靶标参与的立体特异性。对两种分泌分子的不同作用表明，可以通过结构修饰调整阿普雷毒素对分泌抑制的底物选择性，以提供量身定制的治疗。

  DOI：

  10.1021/ml200176m
• 作为产物：
  描述：

  在 N,N-二异丙基乙胺 、 ((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)oxy)tri(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate(V) 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.5h， 以5.7 mg的产率得到apratoxin S4
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF TREATMENT
  [FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES MACROCYCLIQUES, DES MÉTHODES DE FABRICATION, ET MÉTHODES DE TRAITEMENT

  摘要：

  本发明描述了具有治疗活性的大环化合物，以及治疗自身免疫疾病、炎症、癌症、肿瘤和与细胞增殖有关的疾病的机制和方法。

  公开号：

  WO2015127161A1

文献信息

• Improved Total Synthesis and Biological Evaluation of Potent Apratoxin S4 Based Anticancer Agents with Differential Stability and Further Enhanced Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Weijing Cai、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/jm4019965

  日期：2014.4.10

  Apratoxins are cytotoxic natural products originally isolated from marine cyanobacteria that act by preventing cotranslational translocation early in the secretory pathway to downregulate receptor levels and inhibit growth factor secretion, leading to potent antiproliferative activity. Through rational design and total synthesis of an apratoxin A/ E hybrid, apratoxin S4 (1a), we have previously improved the antitumor activity and tolerability in vivo. Compound la and newly designed analogues apratoxins S7-S9 (1b-d), with various degrees of methylation at C34 (1b,c) or epimeric configuration at C30 (1d), were efficiently synthesized utilizing improved procedures. Optimizations have been applied to the synthesis of key intermediate aldehyde 7 and further include the application of Leighton's silanes and modifications of Kelly's methods to induce thiazoline ring formation in other crucial steps of the apratoxin synthesis. Apratoxin S9 (1d) exhibited increased activity with subnanomolar potency. Apratoxin S8 (lc) lacks the propensity to be deactivated by dehydration and showed efficacy in a human HCT116 xenograft mouse model.
• MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS AND METHODS OF TREATMENT
  申请人：Luesch Hendrik

  公开号：US20140088016A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  The instant invention describes macrocyclic compounds having therapeutic activity, and the mechanism and methods of treating disorders such as autoimmune diseases, inflammation, and cancer, tumors and cell proliferation related disorders.
• MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF TREATMENT
  申请人：University of Florida Research Foundation, Incorporated

  公开号：US20190241611A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The instant invention describes macrocyclic compounds having therapeutic activity, and the mechanism and methods of treating disorders such as autoimmune diseases, inflammation, and cancer, tumors and cell proliferation related disorders.
• US9181304B2
  申请人：——

  公开号：US9181304B2

  公开（公告）日：2015-11-10
• Systematic Chemical Mutagenesis Identifies a Potent Novel Apratoxin A/E Hybrid with Improved in Vivo Antitumor Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/ml200176m

  日期：2011.11.10

  Apratoxins are cytotoxic marine natural products that prevent cotranslational translocation early in the secretory pathway. We showed that apratoxins downregulate receptors and growth factor ligands, giving a one–two punch to cancer cells, particularly those that rely on autocrine loops. Through total synthesis, we tested the effects of amino acid substitutions, including alanine scanning, on the downregulation

  Apratoxins 是具有细胞毒性的海洋天然产物，可防止分泌途径早期的共翻译易位。我们发现 apratoxin 会下调受体和生长因子配体，对癌细胞，特别是那些依赖自分泌环的细胞，给予一到两次的打击。通过全合成，我们测试了氨基酸取代（包括丙氨酸扫描）对受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）下调的影响，并通过选定手性中心的差向异构化探测了靶标参与的立体特异性。对两种分泌分子的不同作用表明，可以通过结构修饰调整阿普雷毒素对分泌抑制的底物选择性，以提供量身定制的治疗。