(3R)-spiro[oxirane-2',5α-pregnan]-20-one | 148256-45-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (3R)-spiro[oxirane-2',5α-pregnan]-20-one
• 英文别名: 1-((2’R,8R,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylhexadecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2’-oxiran]-17-yl)ethanone；1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylhexadecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-oxiran]-17-yl)ethan-1-one；1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylspiro[1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-oxirane]-17-yl]ethanone
• CAS: 148256-45-5
• 化学式: C₂₂H₃₄O₂
• 分子量: 330.511
• InChiKey: VVSNJNDQTWWTOZ-HMWSDPSDSA-N

物化性质

• 熔点：
  204-206 °C(Solv: methanol (67-56-1); acetone (67-64-1))
• 沸点：
  435.4±18.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.95
• 拓扑面积：
  29.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R)-spiro[oxirane-2',5α-pregnan]-20-one 在 sodium hydroxide 、 氢溴酸 、 溴 、 lithium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 3α-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 3α-hydroxy-21-(1′-imidazolyl)-3β-methoxyl-methyl-5α-pregnan-20-one via lithium imidazole with 17α-acetylbromopregnanone

  摘要：

  The synthesis of biologically active 3 alpha-hydroxyl-21-(1'-imidazolyl)-3 beta-methoxymethyl-5 alpha-pregnan-20-one (11) was accomplished in six steps. The key steps were the improvement of stereoselectivity for acetyl isomers in C-17 and the introduction of imidazole into the core structure by use of lithium imidazole. This latter key step provided the desired product 11 in 82% yield without the formation of 1,3-disubstituted imidazolium salt as impurity, which is generally observed in traditional method. (c) 2005 Elsevier Inc. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.steroids.2005.08.006
• 作为产物：
  描述：

  孕烯醇酮 在 sodium hypochlorite 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 sodium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 20.0~65.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 (3R)-spiro[oxirane-2',5α-pregnan]-20-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEUROSTEROID COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
  [FR] COMPOSÉS NEUROSTÉROÏDES ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

  摘要：

  本文描述了神经类固醇衍生物化合物的化学结构，合成衍生物的方法，以及它们在治疗包括中枢神经系统疾病在内的疾病中的用途。与已知的神经类固醇相比，这些化合物易于合成，并具有改善的药物特性，包括水溶性。

  公开号：

  WO2019209850A1

文献信息

• [EN] GABA RECEPTOR MODULATORS
  申请人：COCENSYS, INC.

  公开号：WO1993003732A1

  公开（公告）日：1993-03-04

  (EN) Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability to alleviate stress, anxiety, insomnia and seizure activity using certain steroid derivatives that act at a newly identified site on the gamma-aminobutyric acid receptor-chloride ionophore (GR) complex.(FR) L'invention se rapporte à un procédé, à des compositions et à des composés destinés à moduler l'excitabilité du cerveau, de façon à obtenir une amélioration du stress, de l'angoisse, de l'insomnie et des crises à l'aide de certains dérivés stéroïdes agissant sur un site nouvellement identifié sur le complexe (GR) récepteur d'acide gamma-aminobutyrique/ionophore au chlorure.

  (EN) 通过使用某些类固醇衍生物在新发现的γ-氨基丁酸受体-氯离子复合物上作用的位置，调节大脑兴奋性以缓解压力、焦虑、失眠和癫痫活动的方法、组合物和化合物。(FR) L'invention se rapporte à un procédé, à des compositions et à des composés destinés à moduler l'excitabilité du cerveau, de façon à obtenir une amélioration du stress, de l'angoisse, de l'insomnie et des crises à l'aide de certains dérivés stéroïdes agissant sur un site nouvellement identifié sur le complexe (GR) récepteur d'acide gamma-aminobutyrique/ionophore au chlorure.
• [EN] METHOD FOR MAKING 3 alpha -HYDROXY,3 beta -SUBSTITUTED-PREGNANES
  申请人：COCENSYS, INC.

  公开号：WO1993018053A1

  公开（公告）日：1993-09-16

  (EN) This invention provides a simplified method for converting pregnan-3,20-dione compounds to 3$g(a)-hydroxy,3$g(b)-substituted-pregnanes. By selective use of reagents the unprotected dione is converted chemoselectively and diastereoselectively into a 3(R)-pregnan-3-spiro-2'oxirane-20-one intermediate. This intermediate can then be converted regioselectively by a second set of reactions to the 3$g(a)-hydroxy,3$g(b)-substituted-20-one form, which can be further modified at the 20-keto position. Through this method, each ketone group is independently treated. By modifying the ketones one at a time, one can obtain the desired stereo-specificity at each site.(FR) Cette invention se rapporte à un procédé simplifié pour convertir des composés de prégnan-3,20-dione en prégnanes 3$g(a)-hydroxy, substituées en position 3$g(b). Par une utilisation sélective de réactifs, la dione non protégée est convertie de manière chimiosélective et diastéréosélective en un intermédiaire 3(R)-prégnan-3-spiro-2'oxirane-20-one. Cet intermédiaire peut être converti de manière régiosélective par un second ensemble de réactions en une forme 3$g(a)-hydroxy-20-one, à substitution en position 3$g(b), qui peut être modifiée davantage dans la position 20-céto. Grâce à ce procédé, chaque groupe cétone est traité indépendamment. en modifiant les cétones à raison d'un à la fois, l'on peut obtenir la stéréo-spécificité requise au niveau de chaque site.

  这项发明提供了一种简化的方法，用于将孕酮-3,20-二酮化合物转化为3$g(a)-羟基，3$g(b)-取代孕烷。通过选择性使用试剂，非保护的二酮经过化学选择性和对映选择性转化为3(R)-孕酮-3-螺-2'环氧烷-20-酮中间体。然后，通过第二组反应的区域选择性转化为3$g(a)-羟基，3$g(b)-取代-20-酮形式，可以在20-酮位置进一步修改。通过这种方法，每个酮基都是独立处理的。通过逐个修改酮，可以在每个位点获得所需的立体特异性。
• Complex Metabolism of the Novel Neurosteroid, Ganaxolone, in Humans. A Unique Challenge for MIST Assessment
  作者：William L. Fitch、Steven Smith、Michael Saporito、Gregory Busse、Mingbao Zhang、Julie Ren、Michael E Fitzsimmons、Ping Yi、Stephen English、Adam Carter、Thomas A. Baillie

  DOI：10.1124/dmd.122.001218

  日期：——

  pharmacokinetics, metabolism, and excretion of [14C]-ganaxolone (GNX) were characterized in healthy male subjects (n = 8) following a single 300-mg (150 μCi) oral dose. GNX exhibited a short half-life of 4 hours in plasma, whereas total radioactivity had a half-life of 413 hours indicating extensive metabolism to long-lived metabolites. Identification of the major GNX circulating metabolites required extensive

  [ 14 C]-加奈索酮 (GNX)的人体药代动力学、代谢和排泄在健康男性受试者 ( n = 8)中进行了表征，单次口服剂量为 300 毫克 (150 μ Ci)。GNX 在血浆中表现出 4 小时的短半衰期，而总放射性的半衰期为 413 小时，表明广泛代谢为长寿命代谢物。主要 GNX 循环代谢物的鉴定需要液相色谱-串联质谱分析的广泛分离和纯化，以及体外研究、核磁共振光谱和合成化学支持。这表明 GNX 代谢的主要途径涉及 16 α的羟基化-羟基位置，20-酮的立体选择性还原得到相应的 20α-羟基甾醇，3α-羟基硫酸化。后一反应产生不稳定的叔硫酸盐，它消除了 H 2 SO 4的元素以在 A 环中引入双键。这些途径的组合，连同将 3 β-甲基取代基氧化成羧酸和在 20 α处硫酸化位置，导致血浆中的主要循环代谢物，称为 M2 和 M17。这些研究导致对不少于 59 种 GNX 代谢物的完整或部分
• WO2020131918A5
  申请人：——

  公开号：WO2020131918A5

  公开（公告）日：2022-12-23
• Synthesis and <i>in Vitro</i> Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones:  Allosteric Modulators of the GABA_A Receptor
  作者：Derk J. Hogenkamp、S. Hasan Tahir、Jon E. Hawkinson、Ravi B. Upasani、Mian Alauddin、Catherine L. Kimbrough、Manuel Acosta-Burruel、E. R. Whittemore、R. M. Woodward、Nancy C. Lan、Kelvin W. Gee、Michael B. Bolger

  DOI：10.1021/jm960021x

  日期：1997.1.1

  Two naturally occurring metabolites of progesterone, 3 alpha-hydroxy-5 alpha- and 5 beta-pregnan-20-one (1 and 2), are potent allosteric modulators of the GABA(A) receptor. Their therapeutic potential as anxiolytics, anticonvulsants, and sedative/hypnotics is limited by rapid metabolism. To avoid these shortcomings, a series of 3 beta-substituted derivatives of 1 and 2 was prepared. Small lipophilic groups generally maintain potency in both the 5 alpha- and 5 beta-series as determined by inhibition of [S-35]TBPS binding. In the 5 alpha-series, 3 beta-ethyl, -propyl, -trifluoromethyl and -(benzyloxy)methyl, as well as substituents of the form 3 beta-XCH(2), where X is Cl, Br, or I or contains unsaturation, show limited efficacy in inhibiting [S-35]TBPS binding. In the 5 beta-series, the unsubstituted parent 2 is a two-component inhibitor, whereas all of the 3 beta-substituted derivatives of 2 inhibit TBPS via a single class of binding sites. In addition, all of the 3-substituted 5 beta-sterols tested are full inhibitors of [S-35]TBPS binding. Electrophysiological measurements using alpha 1 beta 2 gamma 2L receptors expressed in oocytes show that 3 beta-methyl- and 3 beta-(azidomethyl)-3 alpha-hydroxy-5 alpha-pregnan-20-one (6 and 22, respectively) are potent full efficacy modulators and that 3 alpha-hydroxy-3 beta-(trifluoromethyl)-5 alpha-pregnan-20-one (24) is a low-efficacy modulator, confirming the results obtained from [S-35]TBPS binding. These results indicate that modification of the 3 beta-position in 1 and 2 maintains activity at the neuroactive steroid site on the GABA(A) receptor. In animal studies, compound 6 (CCD 1042) is an orally active anticonvulsant, while the naturally occurring progesterone metabolites I and 2 are inactive when administered orally, suggesting that 3 beta-substitution slows metabolism of the S-hydroxyl, resulting in orally bioavailable steroid modulators of the GABA(A) receptor.