methyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate | 314284-83-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: methyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate
• 英文别名: methyl 4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-oxobutanoate；methyl 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-4-oxobutanoate
• CAS: 314284-83-8
• 化学式: C₁₃H₁₅NO₃
• mdl: MFCD00169621
• 分子量: 233.267
• InChiKey: AYMVNVWATJUROX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以67%的产率得到4-(2,3-二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁酸
  参考文献：
  名称：

  Notum 共价抑制的结构见解

  摘要：

  羧酸酯酶 Notum 水解 Wingless/Integrated (Wnt) 配体的棕榈油酸酯部分，并使 Wnt 信号传导失活。 Notum 抑制剂可以恢复 Wnt 信号传导，这可能对骨质疏松症和阿尔茨海默病等疾病有治疗作用。我们报告了一类新型共价 Notum 抑制剂 4-(吲哚啉-1-基)-4-氧代丁酸酯的鉴定。 Notum 抑制剂复合物的高分辨率晶体结构揭示了亲核体丝氨酸 232 和水解丁酸酯之间形成的常见共价加合物。通过质谱分析证实了溶液中的共价相互作用。抑制效力根据所使用的弹头而变化。从机制上讲，所得酰基酶中间体羰基原子的位置不利于活性位点水的接近，再加上与酶袋残基的强疏水相互作用，阻碍了中间体的进一步加工并导致共价抑制。这些对 Notum 催化抑制的见解可能会指导更有效的 Notum 抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00701
• 作为产物：
  描述：

  甲醇 、 4-(2,3-二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁酸 在 硫酸 碳酸氢钠 作用下， 以 水 为溶剂， 以89%的产率得到methyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDOLINE SCAFFOLD SHP-2 INHIBITORS AND CANCER TREATMENT METHOD
  [FR] INHIBITEURS DE SHP-2 À SQUELETTE INDOLINE ET PROCÉDÉ DE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  公开号：

  WO2010011666A3

文献信息

• INDOLINE SCAFFOLD SHP-2 INHIBITORS AND CANCER TREATMENT METHOD
  申请人：Wu Jie

  公开号：US20110190315A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  The subject invention concerns methods and compounds for inhibiting Shp2. In one embodiment, a compound of the invention has a chemical structure as shown in formula I or II: wherein X, Y, and Z are independently N or S; R 1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, any of which can be optionally substituted with one or more of halogen; alkyl; heteroalkyl; —COOH; —C(R 3 ) 3 , wherein R 3 can independently be any of —H or halogen; or —OR 4 , wherein R 4 can be any of H, alkyl, or heteroalkyl; R 2 is alkyl, alkylcarbonyl, heteroalkylcarbonyl, aryl, arylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, or —C(O)NR 6 R 7 , any of which can be optionally substituted with one or more of halogen; alkyl; heteroalkyl; carbonyl; —OR 4 , wherein R 4 can be —H, alkyl, or heteroalkyl; —OH; —C(R 3 ) 3 , wherein R 3 can independently be any of —H or halogen; aryl, which can be substituted with one or more of halogen or —OR 4 ; heterocycloalkyl; or —C(O)OR 5 , wherein R 5 can be —H or alkyl; R 6 and R 7 are independently —H, alkyl, heteroalkyl, aryl, or heteroaryl; and R′ is H or alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.

  本发明涉及用于抑制Shp2的方法和化合物。在一种实施例中，本发明的化合物具有如公式I或II所示的化学结构：其中X，Y和Z分别是N或S；R1是环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中任何一个可以选择性地被一个或多个卤素；烷基；杂烷基；-COOH；-C（R3）3，其中R3可以独立地是-H或卤素；或-OR4，其中R4可以是H，烷基或杂烷基；R2是烷基，烷基羰基，杂烷基羰基，芳基，芳基羰基，杂环烷基羰基，环烷基羰基或-C（O）NR6R7，其中任何一个可以选择性地被一个或多个卤素；烷基；杂烷基；羰基；-OR4，其中R4可以是-H，烷基或杂烷基；-OH；-C（R3）3，其中R3可以独立地是-H或卤素；芳基，可以被一个或多个卤素或-OR4取代；杂环烷基；或-C（O）OR5，其中R5可以是-H或烷基；R6和R7独立地是-H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基；R'是H或烷基；或其药学上可接受的盐或水合物。
• US9174969B2
  申请人：——

  公开号：US9174969B2

  公开（公告）日：2015-11-03
• [EN] INDOLINE SCAFFOLD SHP-2 INHIBITORS AND CANCER TREATMENT METHOD<br/>[FR] INHIBITEURS DE SHP-2 À SQUELETTE INDOLINE ET PROCÉDÉ DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV SOUTH FLORIDA

  公开号：WO2010011666A3

  公开（公告）日：2010-04-22
• Structural Insights into Notum Covalent Inhibition
  作者：Yuguang Zhao、Fredrik Svensson、David Steadman、Sarah Frew、Amy Monaghan、Magda Bictash、Tiago Moreira、Rod Chalk、Weixian Lu、Paul V. Fish、E. Yvonne Jones

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00701

  日期：2021.8.12

  osteoporosis and Alzheimer’s disease. We report the identification of a novel class of covalent Notum inhibitors, 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate esters. High-resolution crystal structures of the Notum inhibitor complexes reveal a common covalent adduct formed between the nucleophile serine-232 and hydrolyzed butyric esters. The covalent interaction in solution was confirmed by mass spectrometry analysis

  羧酸酯酶 Notum 水解 Wingless/Integrated (Wnt) 配体的棕榈油酸酯部分，并使 Wnt 信号传导失活。 Notum 抑制剂可以恢复 Wnt 信号传导，这可能对骨质疏松症和阿尔茨海默病等疾病有治疗作用。我们报告了一类新型共价 Notum 抑制剂 4-(吲哚啉-1-基)-4-氧代丁酸酯的鉴定。 Notum 抑制剂复合物的高分辨率晶体结构揭示了亲核体丝氨酸 232 和水解丁酸酯之间形成的常见共价加合物。通过质谱分析证实了溶液中的共价相互作用。抑制效力根据所使用的弹头而变化。从机制上讲，所得酰基酶中间体羰基原子的位置不利于活性位点水的接近，再加上与酶袋残基的强疏水相互作用，阻碍了中间体的进一步加工并导致共价抑制。这些对 Notum 催化抑制的见解可能会指导更有效的 Notum 抑制剂的开发。