granisetron | 109889-09-0

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: granisetron
• 英文别名: 1-methyl-N-endo-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-indazole-3-carboxamide hydrochloride；1-methyl-N-((1R,3r,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide；1-methyl-N-[(1R,3r,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-1H-indazole-3-carboxamide；endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1-H-indazole-3-carboxamide；endo-1-methyl-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide
• CAS: 109889-09-0；124998-65-8
• 化学式: C₁₈H₂₄N₄O
• 分子量: 312.415
• InChiKey: MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N

物化性质

• 沸点：
  532.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  25℃：二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.32
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  50.16
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

安全信息

• 海关编码：
  2934999090

制备方法与用途

格拉司琼的作用机制与临床应用

作用机制：

格拉司琼是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂。它通过竞争性地结合中枢和外周神经末梢的5-HT3受体来发挥作用，从而减少呕吐反射的发生，有效预防多种原因引起的恶心、呕吐。

• 主要应用于：
  • 化疗引起的恶心和呕吐
  • 放射治疗导致的恶心和呕吐

临床应用：

格拉司琼通过提供对5-HT3受体的高度选择性结合来防止化疗药物及其他致吐因素引发的呕吐反应。它具有快速起效、作用持久的特点，被广泛用于预防及控制这些不良反应。

药代动力学与药理特性

药代动力学：

• 分布广泛
• 血清蛋白结合率约为65%
• 主要通过N去烷基化及芳香环氧化后再共轭化代谢
• 主要经尿液和粪便排泄

不良反应：

• 头痛、便秘为主要常见轻至中度不良反应
• 过敏反应（如皮疹）少见，严重过敏休克罕见
• 肝功能指标一过性升高但通常在正常范围内

注意事项与禁忌

• 禁忌症：

  • 对本品或其成分过敏者禁用
  • 胃肠道梗阻患者禁用

• 注意事项：

  • 高血压未控制者使用时单日剂量不宜超过10mg，以免引起血压进一步升高
  • 注射制剂需现配现用且应在避光、室温条件下存放不超过24小时

药物相互作用

• 地塞米松可增强格拉司琼的药效
• 酮康唑可能通过CYP3A同工酶系抑制本品代谢，但临床意义不明

生产方法

1. 由1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰氯和3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬烷反合成得到格拉司琼；
2. 通过氯化氢-乙醇酸化过程获得盐酸格拉司琼。

这些信息涵盖了关于格拉司琼的基本理化性质、药代动力学特征以及其临床应用和潜在副作用。此外，还提供了生产方法及药物相互作用等相关内容，为使用者提供全面的信息支持。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  granisetron 在 氯甲酸乙烯酯 、 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 25.0h， 以34.8%的产率得到1-methyl-N-endo-(9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Efficient Syntheses of exo-Granisetron Hydrochloride and other Potential Impurities Present in Granisetron Hydrochloride, an Anti-Emetic Drug

  摘要：

  欧洲药典提到格拉司琼盐酸盐中有九种潜在杂质。这些杂质需要在原料药中进行控制，具体描述见药典。文中披露了四种潜在杂质的优雅合成方法。

  DOI：

  10.2174/157017811799304142
• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-3-吲唑甲酸 在 草酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 granisetron
  参考文献：
  名称：

  5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂。1.吲唑和吲哚嗪-3-羧酸衍生物。

  摘要：

  甲氧氯普胺（1）是一种胃动力刺激剂，是一种弱的多巴胺和5-HT3受体拮抗剂。构象限制了氮杂双环托烷形式的1的（二乙基氨基）乙基侧链产生了3，一种非常有效的胃动力刺激剂和5-HT3受体拮抗剂，但没有明显的多巴胺受体拮抗剂特性。芳香核的随后改变导致吲唑6a-h，1-吲哚并3-吲哚并酮7b-d和8以及咪唑并[1,5-α]吡啶9和10被鉴定为有效的5-HT3受体拮抗剂。缺乏多巴胺拮抗剂或胃动力刺激特性。侧链的进一步构象限制确定奎核苷11和异喹核苷12为有效的5-HT3受体拮抗剂，它们模拟了托烷的扭曲椅构象，在11的情况下，N-甲基为轴向。从这些系列中，发现6g（BRL 43694）具有强效和选择性，并已被证明是一种非常有效的止吐药，可对抗雪貂和人体内由细胞毒性药物引起的呕吐。

  DOI：

  10.1021/jm00169a016

文献信息

• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] BICYCLIC COMPOUNDS AS KINASES INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES KINASES
  申请人：ZHANG DAWEI

  公开号：WO2013173254A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention is directed to novel bicyclic compounds, their derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. The compounds and compositions of the present invention have protein kinases inhibitory activities and are useful for the treatment of protein kinases mediated diseases and conditions. Novel bicyclic compounds disclosed herein include quinazolines and quinolines.

  本发明涉及新颖的双环化合物，它们的衍生物，药用可接受的盐，溶剂和水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和症状。本文披露的新颖双环化合物包括喹唑啉和喹啉。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] ALANINE-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DE PROTÉOLYSE À BASE D'ALANINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017011590A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The description relates to inhibitors of Apoptosis Proteins (TAPs) binding compounds, including Afunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the IAP E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  描述涉及抑制凋亡蛋白（TAPs）结合化合物，包括包含相同的A功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂发挥作用，特别是根据本发明的双功能化合物抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，描述提供了一端含有结合到IAP E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合到靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。可以合成化合物，表现出与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致的广泛药理活性。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。