L-765314 | 189349-50-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: L-765314
• 英文别名: (2S)-4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-1-piperazinecarboxylic acid, phenylmethyl ester；(2S)-4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-1-piperazinecarboxylic acid phenylmethyl ester；(2S)-4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-1-piperazinecarboxylic acid；benzyl (S)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate；L-765,314；L 765314；benzyl (2S)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate
• CAS: 189349-50-6
• 化学式: C₂₇H₃₄N₆O₅
• 分子量: 522.604
• InChiKey: CGWOIDCAGBKOQL-FQEVSTJZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.269±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:75.0(最大浓度 mg/mL);143.51(最大浓度 mM)乙醇:100.0(最大浓度 mg/mL);191.35(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

生物活性

L-765314 是 α1b 肾上腺素能受体 (α1b adrenergic receptor) 的一个有效的、选择性拮抗剂，其在大鼠和人体中的 Ki 值分别为 5.4 nM 和 2.0 nM。

靶点

• Ki: 5.4±0.6 nM (rat α1b receptor), 2.0±0.66 nM (human α1b receptor), 50±8 nM (rat α1d receptor), 34±6 nM (human α1d receptor), 500±20 nM (rat α1b receptor), 420±62 nM (human α1b receptor).

体外研究

L-765314 展现出两个置换位点。高亲和力位点占约 25% 的结合，IC₅₀ 值为 1.90 nM，代表 R1b 站点的结合。低亲和力位点占剩余的 75%，IC₅₀ 值为 790 nM，代表 R1a 站点的结合。

体内研究

通过液相色谱/质谱（LCMS）测定的血浆结果显示，L-765314 (A322312) 的最大浓度 Cmax 为 1.05 μM，半衰期 t₁/₂ 为 0.5 小时。L-765314 对苯肾上腺素或 A-61603（AD₂₅ >3 mg/kg）引起的升压反应抑制作用较弱。基于对 R1a 亚型选择性激动剂 A-61603 引起的升压反应的抑制，L-765314 在剂量为 0.3 mg/kg 时似乎主要选择性地作用于 R1a 受体。在大鼠中测定的降血压作用结果显示，L-765314 和特拉唑嗪均能略微降低心率（约 25 次/分钟，在 1 mg/kg iv 剂量下）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-765314 在 钯 氢气 、 乙醇 、 SiO2 、 甲醇 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 14.0h， 以PCTLC (SiO2, 4 mm, 0-10% CH3OH/CH2 Cl2) provided the title compound的产率得到(S)-1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-3-(1,1-dimethylethylamino)carbonyl piperazine
  参考文献：
  名称：

  Alpha 1b adrenergic receptor antagonists

  摘要：

  该发明涉及某些新型化合物及其衍生物，它们的合成以及它们作为选择性α1b肾上腺素能受体拮抗剂的用途。这些化合物在人类α1b肾上腺素能受体亚型中显示亚微摩尔亲和力，同时对人类α1d和α1a肾上腺素能受体亚型以及许多其他G蛋白偶联的人类受体显示至少五倍较低的亲和力。这些化合物的一个应用是治疗高血压。更具体地说，这些化合物显示出降低血压的选择性，例如，不会对尿道压力产生实质性影响。

  公开号：

  US05747490A1
• 作为产物：
  描述：

  1-benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazine-2-(N-tert-butyl)carboxamide 在 盐酸 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 L-765314
  参考文献：
  名称：

  4-氨基-2- [4- [1- [苄氧基羰基）-2（S）-[[（（1,1-二甲基乙基）氨基]羰基]-哌嗪基] -6，7-二甲氧基喹唑啉（L-765,314）：a有效和选择性的α1b肾上腺素能受体拮抗剂。

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jm980053f

文献信息

• EP0853479A4
  申请人：——

  公开号：EP0853479A4

  公开（公告）日：2001-04-11
• ALPHA 1b ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：EP0853479A1

  公开（公告）日：1998-07-22
• US5747490A
  申请人：——

  公开号：US5747490A

  公开（公告）日：1998-05-05
• [EN] ALPHA 1b ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE ALPHA 1b
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：WO1997011698A1

  公开（公告）日：1997-04-03

  (EN) This invention relates to certain novel compounds and derivatives thereof, their synthesis, and their use as selective alpha 1b adrenergic receptor antagonists. These compounds display submicromolar affinity for the human alpha 1b adrenergic receptor subtype while displaying at least five-fold lower affinity for the human alpha 1d and alpha 1a adrenergic receptor subtypes, and many other G-protein coupled human receptors. One application of these compounds is in the treatment of hypertension. More specifically, these compounds display selectivity for lowering blood pressure without, for example, substantially affecting urethral pressure.(FR) Cette invention concerne certains composés nouveaux et dérivés de ces composés, leur synthèse, et leur utilisation en tant qu'antagonistes du récepteur adrénergique alpha 1b. Ces composés présentent une affinité submicromolaire pour le sous-type humain du récepteur adrénergique alpha 1b tout en présentant une affinité au moins cinq fois inférieure pour les sous-types humains du récepteur adrénergique alpha 1d et alpha 1a et pour de nombreux autres récepteurs humains couplés à des protéines G. Ces composés sont notamment utilisés dans le traitement de l'hypertension. Plus spécifiquement, ces composés diminuent de façon sélective la pression artérielle sans, par exemple, affecter sensiblement la pression urétrale.
• 4-Amino-2-[4-[1-(benzyloxycarbonyl)-2(<i>S</i>)- [[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline (L-765,314):  A Potent and Selective α_1b Adrenergic Receptor Antagonist
  作者：Michael A. Patane、Ann L. Scott、Theodore P. Broten、Raymond S. L. Chang、Richard W. Ransom、Jerry DiSalvo、Carlos Forray、Mark G. Bock

  DOI：10.1021/jm980053f

  日期：1998.4.1