trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azulene | 1228088-30-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azulene
• 英文别名: trans-8-chloro-5-methyl-1-(4-pyridin-2-yloxycyclohexyl)-4,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine；8-chloro-5-methyl-1-[4-(2-pyridyloxy)cyclohexyl]-4,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine；balovaptan；RO5285119；RG7314；trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulene
• CAS: 1228088-30-9
• 化学式: C₂₂H₂₄ClN₅O
• 分子量: 409.918
• InChiKey: GMPZPHGHNDMRKL-RZDIXWSQSA-N

物化性质

• 沸点：
  597.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：62.5 mg/mL（152.47 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.37
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  56.07
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处。

制备方法与用途

Balovaptan 是一种高效、选择性的可透过血脑屏障的后叶加压素1a受体拮抗剂，其对人和小鼠(V1a)受体的亲和力分别为1纳摩尔和39纳摩尔。这种药物适用于自闭症的研究。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (E)-N-(5-chloro-2-nitrobenzylidene)methanimine 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 60.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 26.5h， 生成 trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azulene
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF TRANS-8-CHLORO-5-METHYL-1 -[4-(PYRIDIN-2-YLOXY)-CYCLOHEXYL]-5,6-DIHYDRO-4H-2,3,5,10B-TETRAAZA-BENZO[E]AZULENE AND CRYTALLINE FORMS THEREOF
  [FR] SYNTHÈSE DE TRANS-8-CHLORO-5-MÉTHYL-1-[4-(PYRIDIN-2-YLOXY)-CYCLOHEXYL]-5,6-DIHYDRO-4 H-2,3,5,10B-TÉTRAAZA-BENZO[E]AZULÈNE ET LEURS FORMES CRISTALLINES

  摘要：

  本发明提供了制备取代的l-[4-(吡啶-2-氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂苯并[e]吖啶的工艺。还公开了在本发明方法中作为中间体有用的化合物。

  公开号：

  WO2015082370A1

文献信息

• ARYLCYCLOHEXYLETHERS OF DIHYDROTETRAAZABENZOAZULENES
  申请人：Schnider Patrich

  公开号：US20100137286A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  The present invention is concerned with arylcyclohexylethers of dihydro-tetraazabenzoazulenes, i.e. arylcyclohexylethers of 5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes of formula I wherein R 1 , R 2 and R 3 are as described herein, their manufacture, and pharmaceutical compositions containing them. The compounds according to the invention act as V1a receptor modulators, and in particular as V1a receptor antagonists. The active compounds of the present invention are useful as therapeutics acting peripherally and centrally in the conditions of dysmenorrhea, male or female sexual dysfunction, hypertension, chronic heart failure, inappropriate secretion of vasopressin, liver cirrhosis, nephrotic syndrome, anxiety, depressive disorders, obsessive compulsive disorder, autistic spectrum disorders, schizophrenia, and aggressive behavior.

  本发明涉及二氢四氮并苯并氮杂菁的芳基环己基醚，即式I的5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮并苯并[e]氮杂菁的芳基环己基醚，其中R1、R2和R3如本文所述，及其制备方法和含有它们的药物组合物。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，特别是作为V1a受体拮抗剂。本发明的活性化合物在痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、抗利尿激素不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为等病症的外周和中枢治疗中具有用途。
• Discovery of Balovaptan, a Vasopressin 1a Receptor Antagonist for the Treatment of Autism Spectrum Disorder
  作者：Patrick Schnider、Caterina Bissantz、Andreas Bruns、Cosimo Dolente、Erwin Goetschi、Roland Jakob-Roetne、Basil Künnecke、Thomas Mueggler、Wolfgang Muster、Neil Parrott、Emmanuel Pinard、Hasane Ratni、Céline Risterucci、Mark Rogers-Evans、Markus von Kienlin、Christophe Grundschober

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01478

  日期：2020.2.27

  We recently reported the discovery of a potent, selective, and brain-penetrant V1a receptor antagonist, which was not suitable for full development. Nevertheless, this compound was found to improve surrogates of social behavior in adults with autism spectrum disorder in an exploratory proof-of-mechanism study. Here we describe scaffold hopping that gave rise to triazolobenzodiazepines with improved

  我们最近报道了一种不适合完全发育的有效，选择性和脑渗透性V1a受体拮抗剂的发现。然而，在一项机制探索性研究中，发现该化合物可改善自闭症谱系障碍成年人的社会行为指标。在这里，我们描述了产生具有改善的药代动力学性质的三唑并苯并二氮杂卓的脚手架跳跃。平衡效能和选择性同时最小化P-gp介导的外排的关键是微调氢键受体的碱性。通过药理磁共振成像在大鼠中确定V1a拮抗剂特异性脑活动模式在指导优化工作中发挥了开创性作用，最终发现了巴洛伐坦（RG7314，RO5285119）1。在一项针对自闭症谱系障碍成年人的为期12周的临床2期研究中，巴洛伐坦证明了Vineland-II适应行为量表的改进，该量表是包括沟通，社交和日常生活技能的次要终点。Balovaptan于2018年8月进入3期临床开发。
• Synthesis of trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10B-tetraaza-benzo[E]azulene and crytalline forms thereof
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10246460B2

  公开（公告）日：2019-04-02

  The present invention provides processes to manufacture substituted 1-[4-(Pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes. Also disclosed are compounds useful as intermediates in the methods of the invention.

  本发明提供了制造取代的 1-[4-(吡啶-2-氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂苯并[e]氮烯的工艺。本发明还公开了可用作本发明方法中间体的化合物。
• V1A antagonists to treat phase shift sleep disorders
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10265327B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  This invention relates to a new medical use for certain chemical compounds and pharmaceutical compositions containing them. The invention relates to compounds which are selective V1a antagonists for use in the treatment of phase shift sleep disorders, in particular jetlag. In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of phase shift sleep disorders comprising a compound according to the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明涉及某些化合物和含有这些化合物的药物组合物的一种新的医疗用途。本发明涉及选择性 V1a 拮抗剂化合物，用于治疗相移睡眠障碍，特别是时差。另一方面，本发明涉及一种用于治疗相移睡眠障碍的药物组合物，该组合物由根据本发明的化合物和药学上可接受的载体组成。
• Synthesis of trans-8-chloro-5-methyl-1-[4-(pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10B-tetraaza-benzo[e]azulene and crytalline forms thereof
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US11040977B2

  公开（公告）日：2021-06-22

  The invention provides processes to manufacture substituted 1-[4-(Pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes. Also disclosed are compounds useful as intermediates in the methods of the invention.

  本发明提供了制造取代的 1-[4-(吡啶-2-氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂苯并[e]氮烯的工艺。本发明还公开了可用作本发明方法中间体的化合物。