2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid tris salt

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid tris salt
• 英文别名: (S)-2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid tris(hydroxymethyl)aminomethane salt；1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-aminium 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylate；danuglipron；2-[[4-[6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]piperidin-1-yl]methyl]-3-[[(2S)-oxetan-2-yl]methyl]benzimidazole-5-carboxylate;[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azanium
• 化学式: C₄H₁₁NO₃*C₃₁H₃₀FN₅O₄
• 分子量: 676.745
• InChiKey: JEJPAGACGZQFHN-JIDHJSLPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.55
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯 在 palladium 10% on activated carbon 、 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯 、 氢气 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 丙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、241.32 kPa 条件下， 反应 66.5h， 生成 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid tris salt
  参考文献：
  名称：

  A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01856

文献信息

• [EN] COMBINATIONS COMPRISING BENZODIOXOL AS GLP-1R AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF NASH/NAFLD AND RELATED DISEASES<br/>[FR] COMBINAISONS COMPRENANT DU BENZODIOXOL EN TANT QU'AGONISTES DE GLP-1R DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DE LA NASH/NAFLD ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020234726A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  In part, the invention provides a new combination comprising (1) a GLP-1R agonist and (2) an ACC inhibitor or a DGAT2 inhibitor, or a KHK inhibitor or FXR agonist. The invention further provides new methods for treating diseases and disorders, for example, fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis with liver fibrosis, nonalcoholic steatohepotitis with cirrhosis, and nonalcoholic steatohepatitis with cirrhosis and with hepatocellular carcinoma or with a metabolic-related disease, obesity, and type 2 diabetes, for example, using the new combination described herein.

  部分地，该发明提供了一种新的组合，包括（1）GLP-1R激动剂和（2）ACC抑制剂或DGAT2抑制剂，或KHK抑制剂或FXR激动剂。该发明还提供了治疗疾病和疾病的新方法，例如脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎，以及伴有肝细胞癌或代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎，肥胖和2型糖尿病等，例如，使用本文所述的新组合。
• GLP-1 Agonists and Uses Thereof
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20180170908A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Provided herein are 6-carboxylic acids of benzimidazoles and 4-aza-, 5-aza-, 7-aza- and 4,7-diaza-benzimidazoles as GLP-1R agonists, processes to make said compounds, and methods comprising administering said compounds to a mammal in need thereof.

  本文提供苯并咪唑的6-羧酸和4-氮杂、5-氮杂、7-氮杂和4,7-二氮杂苯并咪唑作为GLP-1R激动剂，制备该化合物的方法，以及包括将该化合物给予需要的哺乳动物的方法。
• 10.1021/acs.oprd.4c00085
  作者：Han, Lu、Li, Bryan、Wang, Ke、Damon, David B.、Magano, Javier、Maloney, Mark T.、Mustakis, Jason、Post, Ronald J.、Li, Ruizhi、Nguyen, Truong

  DOI：10.1021/acs.oprd.4c00085

  日期：——

  Chem. 2022, 65, 8208–8226; JAMA Netw. Open. 2023; 6(5): e2314493). The earlier synthesis of danuglipron suffered from chemoselective issues due to the competing nitrile hydrolysis in the final saponification step, which resulted in highly convoluted operations and extensive chromatographic purifications. We found that the methyl ester could be converted to trifluoroethyl ester, and the latter underwent

  Danuglipron (PF-06882961) 是一种有效的、口服生物可利用的小分子胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 激动剂，目前正在开发用于 2 型糖尿病患者的血糖控制 (J. Med. Chem. 2022, 65, 8208–8226; JAMA 网络 2023; 6(5): e2314493)。 Danuglipron 的早期合成由于最终皂化步骤中竞争性腈水解而存在化学选择性问题，导致高度复杂的操作和广泛的色谱纯化。我们发现甲酯可以转化为三氟乙酯，而后者以更干净的反应曲线水解为羧酸。进行了彻底的实验设计 (DOE)，以扩大工艺的操作时间窗口，以帮助制造过程中工艺的稳健性。改进后的工艺将产量提高了约 20%，并将工艺质量强度 (PMI) 降低了 86%。
• [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 2-[(4-{6-[(4-CYANO-2-FLUOROBENZYL)OXY]PYRIDIN-2-YL}PIPERIDIN-1-YL)METHYL]-1-[(2S)-OXETAN-2-YLMETHYL]-1H-BENZIMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC ACID, 1,3-DIHYDROXY-2-(HYDROXYMETHYL)PROPAN-2-AMINE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE SEL DE 1,3-DIHYDROXY-2-(HYDROXYMÉTHYL)PROPAN-2-AMINE D'ACIDE 2- [(4-6-[(4-CYANO-2-FLUOROBENZYL)OXY]PYRIDIN-2-YL}PIPÉRIDIN-1-YL)MÉTHYL]-1-[(2S)-OXÉTAN-2-YLMÉTHYL] -1 H-BENZIMIDAZOLE-6-CARBOXYLIQUE,
  申请人：[en]PFIZER INC.

  公开号：WO2024018395A1

  公开（公告）日：2024-01-25

  The invention provides methods and certain intermediates for preparing 2-[(4-6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2- yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H- benzimidazole-6-carboxylic acid 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl) propan-2-amine salt, and processes for preparing these intermediates.
• WO2023/31741
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——