BAR502 | 1612191-86-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: BAR502
• 英文别名: 6α-ethyl-3α,7α-dihydroxy-24-nor-5β-cholan-23-ol；(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-17-[(2R)-4-hydroxybutan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,7-diol
• CAS: 1612191-86-2
• 化学式: C₂₅H₄₄O₃
• 分子量: 392.623
• InChiKey: HYCMOIGNYNCMRH-APIYUPOTSA-N

物化性质

• 沸点：
  516.0±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.055±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:35.0(最大浓度 mg/mL);89.14(最大浓度 mM)乙醇:51.0(最大浓度 mg/mL);129.89(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  60.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  -20℃下保存，需避光、防潮并置于干燥处。

制备方法与用途

简介

BAR502是FXR和GPBAR1的双重激动剂，其IC50值分别为2μM和0.4μM。

靶点

• IC50: 2μM (FXR), 0.4μM (GPBAR1)

体外研究

BAR502是一种截短的侧链醇，在α构型的环B上都有取代基。在10μM浓度下，BAR502不能分别激活GR、PPARγ和LXR，但反式激活了核受体PXR。该化合物能够诱导GLTAG细胞中的促胰高血糖素mRNA表达，并增加THP-1细胞中cAMP的浓度。同时，BAR502还能促进HepG2细胞中OSTα、BSEP和SHP的表达。此外，在SRC-1共激活剂募集和FXR高亲和力方面，BAR502表现出了非常有效的活性。

体内研究

在治疗中，BAR502能够使体重降低约10%，提高胰岛素敏感性并增加循环HDL水平，同时降低SrbB1c、Fas、PPARγ、CD36和CYP7A1 mRNA的脂肪变性、炎症和纤维化评分及肝脏表达。此外，BAR502还能增加肝组织中SHP和ABCG5的表达，并在小肠中提高SHP、FGF15和GLP1的表达水平。BAR502促进了EPWAT褐变，并减轻了CCl4诱导的肝纤维化。在非梗阻性胆汁淤积模型中，使用BAR502治疗可减轻肝脏损伤且不引起瘙痒。与BAR502联合治疗还能进一步提高存活率、降低血清碱性磷酸酶水平并稳定调节FXR靶基因（如OSTα、BSEP、SHP和MDR1）的肝脏表达，而不引发瘙痒症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BAR502 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 硫酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以96.8%的产率得到INT-767
  参考文献：
  名称：

  3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-24-nor-5β-cholan-23-硫酸钠盐 (INT-767) 的开发：代谢物的工艺优化、合成和表征

  摘要：

  在此，我们报告了我们在支持开发胆汁醇硫酸盐 INT-767 方面的综合努力，这是一种 FXR/TGR5 双重激动剂，对肝脏疾病具有显着的治疗潜力。我们将工艺开发描述为大规模制备和类似物合成的最终路线。关键序列包括格氏加成、羧酸侧链的一锅两步缩短还原和最终硫酸化反应。还评估了额外步骤的必要性，例如甾体上羟基的保护/去保护，以实现分步经济和副产物的形成。在扩大各个步骤之前，已经使用流技术解决了诸如侧链降解等关键瓶颈。最终的合成路线可成功用于生产支持该化合物后期临床开发所需的 INT-767 量。此外，已合成、表征和评估潜在代谢物调节 FXR 和 TGR5 受体的能力，为未来的药物研究提供关键参考标准，并进一步深入了解此类化合物的构效关系。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114652
• 作为产物：
  描述：

  鹅去氧胆酸 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 高氯酸 、 cerium(III) chloride heptahydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 三氟化硼乙醚 、 氢气 、 碘 、 lead(IV) tetraacetate 、 silica gel 、 溶剂黄146 、 二异丙胺 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 177.5h， 生成 BAR502
  参考文献：
  名称：

  用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法 和应用

  摘要：

  本发明提供了一种用于代谢性疾病治疗的化合物，具有式(I)或式(Ⅱ)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药。本发明提供的化合物为FXR和/或TGR5受体激活物，其具有激活FXR和/或TGR5受体活性，可用于制备治疗慢性肝病、代谢性疾病或门脉高压症的药物。

  公开号：

  CN109929005B

文献信息

• METHOD FOR PREPARING STEROID DERIVATIVE FXR AGONIST
  申请人：Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

  公开号：US20200231622A1

  公开（公告）日：2020-07-23

  The present invention falls within the field of pharmaceutical chemistry, and relates to a method for preparing a steroid derivative FXR agonist and relevant intermediates. In particular, the present invention relates to a method for preparing a compound of formula I, comprising reacting a compound of formula 8 with a compound of formula 9 to obtain a compound of formula 10, obtaining a compound of formula 11 from a reaction of the compound of formula 10, and obtaining the compound of formula I from a reaction of the compound of formula 11, as well as the intermediates used, the methods for preparing the intermediates and the use of the intermediates. The reaction conditions of the preparation method are mild, and some of the steps can convert multiple groups simultaneously, thereby effectively shortening the sequence of steps. The preparation method is suitable for industrialized production.

  本发明属于药物化学领域，涉及一种制备类固醇衍生物FXR激动剂及相关中间体的方法。具体而言，本发明涉及一种制备化合物I的方法，包括将化合物8与化合物9反应得到化合物10，从化合物10的反应中得到化合物11，再从化合物11的反应中得到化合物I，以及所使用的中间体、制备中间体的方法和中间体的用途。制备方法的反应条件温和，部分步骤可以同时转化多个基团，从而有效缩短步骤序列。该制备方法适用于工业化生产。
• [EN] METHOD FOR THE SYNTHESIS OF A CHOLANE DERIVATIVE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'UN DÉRIVÉ DE CHOLANE
  申请人：BAR PHARMACEUTICALS SOC A RESPONSABILITA LIMITATA

  公开号：WO2021214685A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  The present invention refers to a method for the preparation of a compound of formula (I).

  本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法。
• CHOLANE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT AND/OR PREVENTION OF FXR AND TGR5/GPBAR1 MEDIATED DISEASES
  申请人：Bar Pharmaceuticals S.r.l.

  公开号：EP3626725A1

  公开（公告）日：2020-03-25

  The present invention relates to compounds having cholane scaffolds of formula (I), said compounds for use in the treatment and/or prevention of FXR and TGR5/GPBAR1 mediated diseases.

  本发明涉及具有式（I）胆烷支架的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防 FXR 和 TGR5/GPBAR1 介导的疾病。
• Method for preparing steroid derivative FXR agonist
  申请人：Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

  公开号：US11059854B2

  公开（公告）日：2021-07-13

  The present invention falls within the field of pharmaceutical chemistry, and relates to a method for preparing a steroid derivative FXR agonist and relevant intermediates. In particular, the present invention relates to a method for preparing a compound of formula I, comprising reacting a compound of formula 8 with a compound of formula 9 to obtain a compound of formula 10, obtaining a compound of formula 11 from a reaction of the compound of formula 10, and obtaining the compound of formula I from a reaction of the compound of formula 11, as well as the intermediates used, the methods for preparing the intermediates and the use of the intermediates. The reaction conditions of the preparation method are mild, and some of the steps can convert multiple groups simultaneously, thereby effectively shortening the sequence of steps. The preparation method is suitable for industrialized production.

  本发明属于药物化学领域，涉及一种制备类固醇衍生物 FXR 激动剂及相关中间体的方法。具体而言，本发明涉及一种制备式 I 化合物的方法，包括将式 8 化合物与式 9 化合物反应得到式 10 化合物，由式 10 化合物反应得到式 11 化合物，由式 11 化合物反应得到式 I 化合物，以及所用的中间体、中间体的制备方法和中间体的用途。该制备方法的反应条件温和，部分步骤可同时转化多个基团，从而有效缩短了步骤顺序。该制备方法适合工业化生产。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent Dual Agonists of Nuclear and Membrane Bile Acid Receptors
  作者：Claudio D’Amore、Francesco Saverio Di Leva、Valentina Sepe、Barbara Renga、Chiara Del Gaudio、Maria Valeria D’Auria、Angela Zampella、Stefano Fiorucci、Vittorio Limongelli

  DOI：10.1021/jm401873d

  日期：2014.2.13

  Bile acids exert genomic and nongenomic effects by interacting with membrane G-protein-coupled receptors, including the bile acid receptor GP-BAR1, and nuclear receptors, such as the farnesoid X receptor (FXR). These receptors regulate overlapping metabolic functions; thus, GP-BAR1/FXR dual agonists, by enhancing the biological response, represent an innovative strategy for the treatment of enteroendocrine disorders. Here, we report the design, total synthesis, and in vitro/in vivo pharmacological evaluation of a new generation of dual bile acid receptor agonists, with the most potent compound, 19, showing promising pharmacological profiles. We show that compound 19 activates GP-BAR1, FXR, and FXR regulated genes in the liver, increases the intracellular concentration of cAMP, and stimulates the release of the potent insulinotropic hormone GLP-1, resulting in a promising drug candidate for the treatment of metabolic disorders. We also elucidate the binding mode of the most potent dual agonists in the two receptors through a series of computations providing the molecular basis for dual GP-BAR1/FXR agonism.