N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine | 1269662-90-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine
• 英文别名: N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine；4-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine
• CAS: 1269662-90-9
• 化学式: C₁₆H₁₄ClFN₄O
• 分子量: 332.765
• InChiKey: PDLCDTRXIQXHIL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  495.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.416±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  存储温度应保持在2-8°C，并请避免光线直射。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine 在 N,N'-羰基二咪唑 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-ethoxyquinazolin-6-yl]-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]propan-2-enoylamine
  参考文献：
  名称：

  6-AMINO QUINAZOLINE OR 3-CYANO QUINOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF

  摘要：

  本文揭示了6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉衍生物的制备方法和药用。具体来说，本公开揭示了一般式(I)所示的新型6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉衍生物，或其互变体、对映体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，或其代谢物、代谢前体或前药，以及它们作为治疗剂的用途，特别是作为蛋白激酶抑制剂，其中一般式(I)的每个取代基如规范中所定义。

  公开号：

  US20120165352A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉 在 铁粉 、 sodium hydride 、 氯化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxyquinazoline-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  Structure-activity study of quinazoline derivatives leading to the discovery of potent EGFR-T790M inhibitors

  摘要：

  We have developed a series of 6, 7-disubstituted-4-(arylamino) quinazoline derivatives that functioned as irreversible EGFR inhibitors, and these compounds exhibited excellent enzyme inhibition potency. As compared with afatinib, some of them showed significantly enhanced activities towards H1975 cells (EGFR-T790M). Furthermore, the optimized compounds 7q and 8f also demonstrated good pharmacokinetic profiles, oral bioavailability as well as excellent in vivo efficacy in H1975 and HCC827 xenografts at a non-toxic dose. Based on the improved safety and efficacy against EGFR-T790M resistance, 7q and 8f are promising candidates for further studies. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.08.026

文献信息

• [EN] AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOQUINAZOLINE, LEURS SELS ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2014177038A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  Provided herein are aminoquinazoline compounds, salts and uses thereof. The compounds have Formula (I), or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof. Also provided herein are pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein, and uses of the compounds or the compositions for preventing, managing, treating or lessening the severity of a proliferative disorder in a patient and for modulating the protein tyrosine kinase activity.

  本文提供了氨基喹唑啉化合物、盐及其用途。这些化合物具有式(I)，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、代谢物、药学上可接受的盐或其前药。本文还提供了含有上述化合物的药物组合物，以及利用这些化合物或组合物预防、管理、治疗或减轻患者体内增殖性疾病的严重程度，并调节蛋白酪氨酸激酶活性的用途。
• 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103987700B

  公开（公告）日：2016-08-31

  通式I所示的4‑喹唑啉胺类衍生物及含有所述衍生物的药物组合物，以及其在制备治疗癌症的药物中的用途。所述的癌症为具有抗药性的癌症，优选对EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症，特别优选对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症，或者所述癌症携带EGFR突变。
• Balancing reactivity and antitumor activity: heteroarylthioacetamide derivatives as potent and time-dependent inhibitors of EGFR
  作者：Riccardo Castelli、Nicole Bozza、Andrea Cavazzoni、Mara Bonelli、Federica Vacondio、Francesca Ferlenghi、Donatella Callegari、Claudia Silva、Silvia Rivara、Alessio Lodola、Graziana Digiacomo、Claudia Fumarola、Roberta Alfieri、Pier Giorgio Petronini、Marco Mor

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.11.029

  日期：2019.1

  Second- and third-generation inhibitors of EGFR possess an acrylamide group which alkylates Cys797, allowing to overcome resistance due to insurgence of T790M mutation. Less reactive warheads, yet capable to bind the target cysteine, may be useful to design newer and safer inhibitors. In the present work, we synthesized a 2-chloro-N-(4-(phenylamino)quinazolin-6-yl)acetamide (8) derivative as a prototype

  EGFR的第二代和第三代抑制剂均具有一个使Cys797烷基化的丙烯酰胺基，从而克服了由于T790M突变而引起的耐药性。反应性较低的战斗部，但能够结合目标半胱氨酸，可能对设计更新和更安全的抑制剂有用。在目前的工作中，我们合成了2-氯-N-（4-（苯基氨基）喹唑啉-6-基）乙酰胺（8）衍生物作为EGFR抑制剂的原型，它可能能够通过亲核取代与Cys797反应。然后，我们通过用（杂）-芳族硫醇或羧酸酯取代氯离去基团来调整乙酰胺片段的反应性。在合成的衍生物中，2-（（（1 H-咪唑-2-基）硫基）乙酰胺16， 同时在溶液中与半胱氨酸的反应性可忽略不计，引起A549细胞中野生型EGFR自磷酸化的长期抑制，导致能够以时间依赖的方式结合重组EGFR L858R / T790M，并抑制吉非替尼-EGFR的自磷酸化和增殖低微摩尔浓度的耐药H1975肺癌细胞（表达EGFR L858R / T790M突变体）。
• 4-Phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
  申请人：Fakhoury Alan Stephen

  公开号：US20050250761A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  This invention provides quinazoline compounds of the formula: wherein: R 1 is halo; R 2 is H or halo; R 3 is a) C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted by halo; or b) —(CH 2 ) n -morpholino, —(CH 2 ) n -piperidine, —(CH 2 ) n -piperazine, —(CH 2 ) n —-piperazine-N(C 1 -C 3 alkyl), —(CH 2 ) n -pyrrolidine, or —(CH 2 ) n -imidazole; n is 1 to 4; R 4 is —(CH 2 ) m -Het; Het is morpholine, piperidine, piperazine, piperazine-N(C 1 -C 3 alkyl), imidazole, pyrrolidine, azepane, 3,4-dihydro-2H-pyridine, or 3,6-dihydro-2H-pyridine, each optionally substituted by alkyl, halo, OH, NH 2 , NH(C 1 -C 3 alkyl) or N (C 1 -C 3 alkyl) 2 ; m is 1-3; and X is O, S or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as processes and intermediate compounds for making them, useful pharmaceutical compositions and methods of using the compounds in the treatment of proliferative diseases.

  这项发明提供了式子为的喹唑啉化合物：其中：R1是卤素；R2是H或卤素；R3是a）C1-C3烷基，可选择地被卤素取代；或b）—（CH2）n-吗啉基、—（CH2）n-哌啶基、—（CH2）n-哌嗪基、—（CH2）n-哌嗪-N（C1-C3烷基）、—（CH2）n-吡咯烷基或—（CH2）n-咪唑基；n为1至4；R4是—（CH2）m-Het；Het是吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N（C1-C3烷基）、咪唑、吡咯烷、环庚烷、3,4-二氢-2H-吡啶或3,6-二氢-2H-吡啶，每个可选择地被烷基、卤素、OH、NH2、NH（C1-C3烷基）或N（C1-C3烷基）2取代；m为1-3；X为O、S或NH；或其药学上可接受的盐，以及用于制备它们的过程和中间化合物，有用的药用组合物和使用这些化合物治疗增生性疾病的方法。
• [EN] FUNCTIONALIZED TYROSINE KINASE INHIBITORS MODIFIED WITH PRECIOUS METAL ELECTROPHILES AND METHODS ASSOCIATED THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS FONCTIONNALISÉS DE LA TYROSINE KINASE MODIFIÉS AVEC DES AGENTS ÉLECTROPHILES DE MÉTAL PRÉCIEUX ET LEURS PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：UNIV WAKE FOREST

  公开号：WO2015142683A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  Newly synthesized thiourea-modified 3-chloro-4-fluoroanilio-quinazoline derivatives have been studied, as terminal carrier ligands in linear gold(I) complexes. The molecules mimic the tyrosine kinase inhibitor gefitinib (by computational docking experiments). Thiourea groups were either directly attached to quinazoline-C6 or linked to this position via a flexible ethylarmino chain. One compound tested acts as a thiourea-S/quinazoline-Nl mixed-donor ligand, giving an unusual dinuclear complex as determined by X-ray crystallography and/or electrospray mass spectrometry. One compound formed the desired stable linear complex. The biological activity of the carrier ligands and corresponding gold(I) complexes was studied in NCI-H460 and NCI-H1975 lung cancer cells. One compound that was tested partially overcomes resistance to gefitmib in NCI-H1975 (with IC50 values of 1.7 and 30 μΜ, respectively), and the corresponding gold complex (13) maintains activity in the low-micromolar concentration range.

  新合成的硫脲修饰的3-氯-4-氟苯胺喹唑啉衍生物已被研究，作为线性金(I)配合物中的末端载体配体。这些分子通过计算对接实验模拟了酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼。硫脲基团直接连接到喹唑啉-C6上，或通过柔性的乙基氨链连接到该位置。其中一个化合物作为硫脲-S/喹唑啉-Nl混合供体配体，通过X射线晶体学和/或电喷雾质谱确定为非寻常的二核复合物。一个化合物形成所需的稳定线性配合物。在NCI-H460和NCI-H1975肺癌细胞中研究了载体配体和相应的金(I)配合物的生物活性。其中一个被测试的化合物在NCI-H1975中部分克服了对吉非替尼的抵抗（分别具有1.7和30μΜ的IC50值），相应的金配合物（13）在低微摩尔浓度范围内保持活性。