anthra[1,2-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione | 4219-52-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 蒽
• 英文名称: anthra[1,2-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione
• 英文别名: Anthra<1,2-c>-1,2,5-thiadiazol-6,11-dion；NSC745885；naphtho[2,3-g][2,1,3]benzothiadiazole-6,11-dione
• CAS: 4219-52-7
• 化学式: C₁₄H₆N₂O₂S
• 分子量: 266.28
• InChiKey: SJPXIVLTCBBWKT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  470.0±14.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.574±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：< 1 mg/mL（不溶或微溶） *NSC745885 通常配制为悬浮液。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

NSC745885 是一种有效的抗肿瘤试剂，对多种癌细胞株具有选择性毒性，但不会影响正常细胞。该化合物通过蛋白酶体降解途径作为 EZH2 的下调因子。NSC745885 为晚期膀胱癌和口腔鳞癌的研究提供了可能性。

靶点

EZH2

体外研究

NSC745885 在 0.5-4 μM 浓度下（24、48 或 72 小时）对 SAS 细胞具有生长抑制或促凋亡作用。与未处理的细胞相比，培养的细胞密度显著降低。经过 72 小时治疗后，NSC745885 的半数抑制浓度 (IC50) 为 0.85 μM。剂量依赖性地增加 annexin V 阳性细胞的比例，并在 SAS 细胞中减少 XIAP 蛋白水平并增加蛋白表达。

• 细胞活力测定

  • 细胞系：SAS 细胞来自一种低分化的人类鳞状细胞癌
  • 浓度：0.5 μM、1 μM、1.5 μM、2 μM、4 μM
  • 培养时间：24、48 或 72 小时
  • 结果：剂量和时间依赖性地抑制 SAS 细胞的生长

• 凋亡分析

  • 细胞系：SAS 细胞来自一种低分化的人类鳞状细胞癌
  • 浓度：0.5 μM、1 μM、1.5 μM、2 μM、4 μM
  • 培养时间：24 小时
  • 结果：剂量和时间依赖性地抑制 SAS 细胞的生长

• Western Blot 分析

  • 细胞系：SAS 细胞来自一种低分化的人类鳞状细胞癌
  • 浓度：0.5 μM、1 μM、1.5 μM、2 μM
  • 培养时间：24 或 48 小时
  • 结果：增加 cleaved caspase-3 的表达并减少 XIAP 表达

体内研究

NSC745885（腹腔注射；2 mg/kg，每日一次，10 天）治疗显著减少了肿瘤大小，并显示出比多柔比星更高的安全性。

• 动物模型

  • 动物：八周龄 NOD/SCID (NOD.CB17 Prkdc ^scid^) 小鼠
  • 剂量：2 mg/kg
  • 给药方式：腹腔注射；每日 2 mg/kg，连续 10 天
  • 结果：抑制移植肿瘤的生长

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  anthra[1,2-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione 在 盐酸 、 potassium chlorate 、 溶剂黄146 作用下， 反应 4.75h， 生成 4-Chlor-anthra<1,2-c>-1,2,5-thiadiazol-6,11-dion
  参考文献：
  名称：

  环取代策略的合成和铅优化的硫取代的蒽[1,2-c] [1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物作为抗肿瘤药物的有前途的支架。

  摘要：

  合成了一系列硫取代的蒽[1,2-c] [1,2,5]噻二唑-6,11-二酮，并使用细胞增殖，细胞凋亡和NCI-60细胞小组分析对其进行了评估。此外，调查了解释其活动的信号传导途径。通过NCI选择化合物2、3、4a，4d，4f，4i，4k，5b，5c，5d，5f，5g，6b，6c，6d，6e，6g，7a和7g。在测试的化合物中，6g似乎是该系列中活性最高的化合物，不仅可以诱导DU-145癌细胞凋亡，而且可以减弱ERK1 / 2和p38信号通路。所有测试化合物均表现出多种细胞抑制和细胞毒性活性，因此有必要作为潜在的抗癌药进行进一步开发。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.07.052
• 作为产物：
  描述：

  1,2-二氨基蒽醌 在 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 anthra[1,2-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione
  参考文献：
  名称：

  环取代策略的合成和铅优化的硫取代的蒽[1,2-c] [1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物作为抗肿瘤药物的有前途的支架。

  摘要：

  合成了一系列硫取代的蒽[1,2-c] [1,2,5]噻二唑-6,11-二酮，并使用细胞增殖，细胞凋亡和NCI-60细胞小组分析对其进行了评估。此外，调查了解释其活动的信号传导途径。通过NCI选择化合物2、3、4a，4d，4f，4i，4k，5b，5c，5d，5f，5g，6b，6c，6d，6e，6g，7a和7g。在测试的化合物中，6g似乎是该系列中活性最高的化合物，不仅可以诱导DU-145癌细胞凋亡，而且可以减弱ERK1 / 2和p38信号通路。所有测试化合物均表现出多种细胞抑制和细胞毒性活性，因此有必要作为潜在的抗癌药进行进一步开发。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.07.052

文献信息

• Design, synthesis and evaluation of 4-substituted anthra[2,1-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione derivatives as novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitors
  作者：Guoqiang Dong、Yuxin Fang、Yang Liu、Na Liu、Shanchao Wu、Wannian Zhang、Chunquan Sheng

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.03.039

  日期：2017.5

  non-camptothecin topoisomerase I (Top1) inhibitor by structure-based virtual screening. Herein, a series of 4-substituted derivatives were designed and synthesized. Most of them showed potent Top1 inhibitory activity. Their in vitro antiproliferative activity was also evaluated in A549, HCT-116 and ZR-75-30 human cancer cell lines. Compound 8s showed good antiproliferative activity with IC50 of 0.52μM and

  以前，4-tosylanthra [1,2-c] [1,2,5]噻二唑-6,11-二酮（1）通过基于结构的虚拟筛选被鉴定为新型非喜树碱拓扑异构酶I（Top1）抑制剂。在此，设计并合成了一系列的4-取代的衍生物。他们中的大多数显示出强效的Top1抑制活性。还在A549，HCT-116和ZR-75-30人癌细胞系中评估了它们的体外抗增殖活性。化合物8s对HCT-116和ZR-75-30细胞株具有良好的抗增殖活性，IC50分别为0.52μM和0.42μM。Top1展开分析和分子建模研究使这种新型抑制剂的作用方式合理化。
• Novel Anthra[1,2-c][1,2,5]Thiadiazole-6,11-Diones as Promising Anticancer Lead Compounds: Biological Evaluation, Characterization &amp; Molecular Targets Determination
  作者：Ahmed Atef Ahmed Ali、Yu-Ru Lee、Tsung-Chih Chen、Chun-Liang Chen、Chia-Chung Lee、Chia-Yang Shiau、Chiao-Hsi Chiang、Hsu-Shan Huang

  DOI：10.1371/journal.pone.0154278

  日期：——

  The novel compounds NSC745885 and NSC757963 developed at our laboratory were tested against a panel of 60 cancer cell lines at the National Cancer Institute, USA, and a panel of 39 cancer cell lines at the Japanese Foundation of Cancer Research. Both compounds demonstrated selective unique multi-log differential patterns of activity, with GI50 values in the sub-micro molar range against cancer cells rather than normal cardiac cells. NSC757963 showed high selectivity towards the leukemia subpanel. Activities of both compounds strongly correlated to expression of NFKB1 and CSNK2B genes, implying that they may inhibit the NF-κB pathway. Immunocytochemical microscopy of OVCAR-3 cells showed clear cytosolic accumulation of the NF-κB p65 subunit following treatment. Western blotting showed dose dependent inhibition of the nuclear expression of the NF-κB p65 subunit with subsequent accumulation in the cytosol following treatment. Docking experiments showed binding of both compounds to the NF-κB activator IKKβ subunit preventing its translocation to the nucleus. Collectively, these results confirm the ability of our compounds to inhibit the constitutively active NF-κB pathway of OVCAR-3 cells. Furthermore, COMPARE analysis indicated that the activity of NSC757963 is similar to the antituberculosis agent rifamycin SV, this was confirmed by testing the antimycobacterial activity of NSC757963 against Mycobacterium tuberculosis, results revealed potent activity suitable for use in clinical practice. Molecular properties and Lipinski’s parameters predicted acceptable bioavailability properties with no indication of mutagenicity, tumorigenicity, irritability and reproductive effects. Oral absorption experiments using the human Caco-2 model showed high intestinal absorption of NSC745885 by passive transport mechanism with no intestinal efflux or active transport mechanisms. The unique molecular characterization as well as the illustrated anticancer spectra of activity and bioavailability properties warrant further development of our compounds and present a foundation brick in the pre-clinical investigations to implement such compounds in clinical practice.

  我们实验室开发的两种化合物NSC745885和NSC757963，在美国国立癌症研究所对60种癌细胞系，以及日本癌症研究基金会对39种癌细胞系进行了测试。两种化合物都表现出独特的多对数活性差异模式，对癌细胞而非正常心脏细胞的GI50值在亚微摩尔范围内。NSC757963对白血病亚组显示出高度的选择性。这两种化合物的活性与NFKB1和CSNK2B基因的表达强烈相关，这意味着它们可能抑制NF-κB通路。对OVCAR-3细胞的免疫细胞化学显微镜观察显示，治疗后NF-κB p65亚单位的细胞质积累明显。Western blotting显示，治疗后NF-κB p65亚单位的核表达受到剂量依赖性抑制，随后在细胞质中积累。对接实验显示，两种化合物都能与NF-κB激活子IKKβ亚单位结合，阻止其向核内转移。总的来说，这些结果证实了我们的化合物能够抑制OVCAR-3细胞组成性激活的NF-κB通路。此外，COMPARE分析表明，NSC757963的活性与抗结核药利福平SV相似，这通过测试NSC757963对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌活性得到了证实，结果显示其具有适合临床实践的强大活性。分子特性和Lipinski参数预测了可接受的生物利用度特性，没有显示出诱变性、致癌性、刺激性和生殖效应的迹象。使用人Caco-2模型的口服吸收实验显示，NSC745885通过被动转运机制在肠道中具有高吸收率，没有肠道流出或主动转运机制。独特的分子特性以及所示的抗癌活性和生物利用度特性，使得我们的化合物值得进一步开发，并为临床实践中实施这些化合物奠定了基础。
• HETEROCYCLIC FUSED ANTHRAQUINONE DERIVATIVES, MANUFACTURING METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION USING THEREOF
  申请人：NATIONAL DEFENSE MEDICAL CENTER

  公开号：US20130289028A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  A heterocyclic fused anthraquinone derivatives, which is represented by a formula (I): wherein R 1 is a substituent being one selected from a group consisting of hydrogen, halogens, aminoalkyl group, sulfoalkyl group, haloalkyl group, piperazino group, sulfonyl group, morpholino group, alkali group or one substituent represented by a formula (II): wherein R 2 is amino group, oxyl group or a thiol group. In the meantime, a method for manufacturing the above-mentioned heterocyclic fused anthraquinone derivatives and a pharmaceutical composition using thereof are also disclosed here.

  一个杂环融合蒽醌衍生物，由公式（I）表示： 其中R1是一个取代基，选自由氢、卤素、氨基烷基团、磺酸烷基团、卤代烷基团、哌嗪基团、磺酰基团、吗啉基团、碱基团或一个由公式（II）表示的取代基组成的组： 其中R2是氨基、氧基或硫醇基团。同时，还披露了一种制造上述杂环融合蒽醌衍生物的方法以及使用该衍生物的药物组合物。
• HETEROANNELATED ANTHRAQUINONE DERIVATIVES AND THE SYNTHESIS METHOD THEREOF
  申请人：HUANG Hsu-Shan

  公开号：US20090253707A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  A heteroannelated anthraquinone derivative compound is provided. The heteroannelated anthraquinone derivative compound is represented by a formula (I): wherein R 1 is a substituent being one selected from a group consisting of i) a first substituent being one selected from a group consisting of a hydryl group, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group and a cyan group, ii) a second substituent being one selected from a group consisting of (CH 2 ) n X, a straight (CH 2 ) n alkyl group, a (CH 2 ) n alkoxyl group, a branched (CH 2 ) n alkyl group, a C 3 ˜C 12 nephthenic group, and a C 3 ˜C 12 cyclic alkoxyl group, wherein 1=n=12, and X is a halogen, iii) a third substituent being one selected from a group consisting of a straight C 1 ˜C 8 alkyl group with a double-bond, a C 1 ˜C 8 alkoxyl group with a double-bond, a branched C 1 ˜C 8 alkyl group with a double-bond and a C 3 ˜C 8 nephthenic group with a double-bond, and iv) a fourth substituent of a C 5 ˜C 12 heterocyclic group.

  提供一个杂环化的蒽醌衍生物化合物，所述杂环化的蒽醌衍生物化合物由公式(I)表示： 其中R1是选自以下组中的取代基：i)第一取代基，选自包含羟基、氨基、硝基、羟基和氰基的组，ii)第二取代基，选自包含(CH2)nX、直链(CH2)n烷基、(CH2)n烷氧基、支链(CH2)n烷基、C3˜C12的环烷基和C3˜C12的环烷氧基的组，其中1≤n≤12，X是卤素，iii)第三取代基，选自包含直链C1˜C8的双键烷基、C1˜C8的双键烷氧基、支链C1˜C8的双键烷基和C3˜C8的双键环烷基的组，以及iv)第四取代基为C5˜C12的杂环基团。
• Synthesis, cytotoxicity and human telomerase inhibition activities of a series of 1,2-heteroannelated anthraquinones and anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione homologues
  作者：Hsu-Shan Huang、Tsung-Chih Chen、Ruei-Huei Chen、Kuo-Feng Huang、Fong-Chun Huang、Jing-Ru Jhan、Chun-Liang Chen、Chia-Chung Lee、Yang Lo、Jing-Jer Lin

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.09.033

  日期：2009.11

  A series of 1,2-heteroannelated anthraquinones and anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione tetracyclic analogues with different side chain were prepared using an various synthetic route via acylation, cyclization, condensation, and intramolecular heterocyclization. Tetracyclic system containing alkyl and aryl, aromatic and heterocyclic, linear and cyclic, polar and apolar, and basic and acids residues were

  使用各种合成途径，通过酰化，环化，缩合和分子内杂环化，制备了一系列具有不同侧链的1,2-杂退火蒽醌和蒽[1,2 - d ]咪唑-6,11-二酮四环类似物。引入了包含烷基和芳基，芳族和杂环，线性和环状，极性和非极性以及碱性和酸性残基的四环体系。他们评估了它们对端粒酶活性，hTERT表达，细胞增殖以及对NCI 60细胞株人类肿瘤筛查的体外细胞毒性的影响。化合物4，11，12，14，15，16，17，19，20，23，25，和26是由NCI选择用于一个剂量筛选程序和进一步的研究4，23和25，其中曲线跨越这些线代表的内插值，以使50％生长抑制（GI 50），总生长抑制（TGI）和50％细胞杀伤率（LC 50）， 分别。进一步的研究未发现任何显示出对端粒酶抑制活性和hTERT抑制能力有效且显着的化合物。在NCI的筛选中对这些化合物进行的对比测试显示出不同的效力水平和不同的细胞毒性作用，显然与核心环