(S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-5-methoxy-5-oxopentanamido)pent-4-ynoate | 1423324-23-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-5-methoxy-5-oxopentanamido)pent-4-ynoate
• 英文别名: Boc-Glu(OMe)-Pra-OMe；methyl (4S)-5-[[(2S)-1-methoxy-1-oxopent-4-yn-2-yl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoate
• CAS: 1423324-23-5
• 化学式: C₁₇H₂₆N₂O₇
• 分子量: 370.403
• InChiKey: JJMHNFWINZXTRT-RYUDHWBXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-5-methoxy-5-oxopentanamido)pent-4-ynoate 在 copper diacetate 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 sodium ascorbate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 10.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] 18F-SACCHARIDE-FOLATES
  [FR] 18F-SACCHARIDE-FOLATES

  摘要：

  本发明涉及新的18F-叶酸放射性药物，其中18F同位素通过一个假体基团连接，更具体地通过一个具有糖苷基团的假体基团连接，例如非环式单糖或寡糖，最好基于吡喃糖苷或呋喃糖苷，它与叶酸或其衍生物的谷氨酸部分共价连接，以及它们的制备方法，以及它们在癌症、炎症和自身免疫疾病的诊断和监测以及治疗中的应用。

  公开号：

  WO2013026842A1
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸 5-甲酯二环己胺盐 、 L-炔丙基甘氨酸甲酯盐酸盐 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.0h， 以80%的产率得到(S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-5-methoxy-5-oxopentanamido)pent-4-ynoate
  参考文献：
  名称：

  Comparative Studies of Three Pairs of α- and γ-Conjugated Folic Acid Derivatives Labeled with Fluorine-18

  摘要：

  叶酸受体（FR）在各种上皮癌（FR α-异构体）中上调，而在健康组织中只显示有限的表达。因此，使用叶酸放射性药物进行 FR 靶向成像是检测 FR 阳性癌症组织的一种很有前景的方法。几乎所有基于叶酸的放射性药物都是通过在叶酸谷氨酸分子的γ-羧基官能团上进行共轭制备的。在这项工作中，合成了三对氟化α-和γ-共轭叶酸衍生物，并比较了它们的体外和体内特性。采用多步合成方法，包括高选择性的 Cu（I）催化 1,3-二极环化反应，以良好的化学收率合成了所有六种区域异构体。α-和γ-共轭的 18F 标记叶酸衍生物的放射合成具有中等至良好的放射化学收率、较高的放射化学纯度（>95%）和 25 至 196 GBq/μmol 的比活度。在体外，所有叶酸衍生物都显示出与 FR-α 的高结合亲和力（IC50 = 1.4-2.2 nM）。在 FR 阳性 KB 肿瘤小鼠体内进行的 PET 成像和生物分布研究表明，每对化合物的两种区域异构体都有类似的 FR 特异性肿瘤摄取。然而，与相应的γ-区域异构体相比，α-区域异构体对FR-非特异性肝脏摄取量明显较低。相反，肾脏对γ-雷焦异构体的摄取量比对α-雷焦异构体的摄取量低 50%。这些结果表明，叶酸谷酰胺酰基中的共轭部位对 18F 放射性叶酸盐的体内行为有重大影响，但对其体外 FR 结合亲和力没有影响。这些发现有可能为设计新型 18F 标记叶酸类放射性示踪剂提供新的方向。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.5b00644

文献信息

• 18F-SACCHARIDE-FOLATES
  申请人：Schibli Roger

  公开号：US20140193337A1

  公开（公告）日：2014-07-10

  The present invention is directed towards new 18 F-folate radiopharmaceuticals, wherein the 18 F isotope is linked via a prosthetic group, more specifically via a prosthetic group having a saccharide group, such as a cyclic mono- or oligosaccharide, preferably based on a pyranoside or furanoside, which is covalently linked to the glutamate portion of a folate or derivative thereof, a method of their preparation, as well as their use in diagnosis and monitoring of cancer and inflammatory and autoimmune diseases and therapy thereof.

  本发明涉及新的18F-叶酸类放射性药物，其中18F同位素通过一个假体基团连接，更具体地说是通过一个带有糖苷基团的假体基团连接，比如基于吡喃苷或呋喃苷的环状单糖或寡糖，该基团共价连接到叶酸或其衍生物的谷氨酸部分，以及它们的制备方法，以及在癌症、炎症性和自身免疫性疾病的诊断和监测以及治疗中的使用。
• Reduced ¹⁸F-Folate Conjugates as a New Class of PET Tracers for Folate Receptor Imaging
  作者：Silvan D. Boss、Cristina Müller、Klaudia Siwowska、Josephine I. Büchel、Raffaella M. Schmid、Viola Groehn、Roger Schibli、Simon M. Ametamey

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.7b00775

  日期：2018.4.18

  four 18F-labeled 5-MTHF derivatives conjugated at either the α- or γ-carboxylic functionality of glutamate and to assess their suitability for FR-targeting. Organic syntheses of the precursors and the four reference compounds, namely, 6S-α, 6S-γ, 6R-α, and 6R-γ-click-fluoroethyl-5-MTHF, were carried out in low to moderate overall chemical yields. The radiosyntheses of the α- and γ-conjugated 18F-labeled

  5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），一种还原的叶酸形式，是参与许多不同代谢过程的生物活性叶酸。迄今为止，在文献中还没有关于18 F标记的6 S-和6 R -5-MTHF放射性示踪剂用于叶酸受体（FR）-α阳性组织成像的研究。因此，本研究的目的是合成四种在谷氨酸的α-或γ-羧基官能团上缀合的18 F标记的5-MTHF衍生物，并评估其对FR靶向的适用性。前体和四种参考化合物（即6 S- α，6 S- γ，6 R- α和6 R）的有机合成-γ-单击-氟乙基-5-MTHF以低至中等的总化学产率进行。α-和γ-共轭的18 F标记的叶酸衍生物的放射性合成在大约100分钟内完成，放射化学产率低（直流1-7％），摩尔活性高（139-245 GBq /μmol）。加入由抗坏血酸钠和1-半胱氨酸组成的抗氧化剂混合物后，获得放射化学纯的示踪剂。在体外，所有四种5-MTHF共轭物均表现出与FR-α相似的结合亲和力（IC
• 18F-saccharide-folates
  申请人：Schibli Roger

  公开号：US10322195B2

  公开（公告）日：2019-06-18

  The present invention is directed towards new 18F-folate radiopharmaceuticals, wherein the 18F isotope F is linked via a prosthetic group, more specifically via a prosthetic group having a saccharide group, such as a cyclic mono- or oligosaccharide, preferably based on a pyranoside or furanoside, which is covalently linked to the glutamate portion of a folate or derivative thereof, a method of their preparation, as well as their use in diagnosis and monitoring of cancer and inflammatory and autoimmune diseases and therapy thereof.

  本发明旨在开发新的 18F 叶酸放射性药物，其中 18F 同位素 F 通过人工基团连接，更具体地说，是通过具有糖基（如环状单糖或寡糖，最好是基于吡喃糖苷或呋喃糖苷）的人工基团连接，该人工基团与叶酸或其衍生物的谷氨酸部分共价连接，本发明还涉及其制备方法以及在癌症、炎症性和自身免疫性疾病的诊断和监测及其治疗中的用途。
• [EN] 18F-SACCHARIDE-FOLATES<br/>[FR] 18F-SACCHARIDE-FOLATES
  申请人：MERCK & CIE

  公开号：WO2013026842A1

  公开（公告）日：2013-02-28

  The present invention is directed towards new 18F-folate radiopharmaceuticals, wherein the 18Fisotope is linked via a prosthetic group, more specifically via a prosthetic group having a saccharide group, such as acyclic mono-or oligosaccharide, preferably based on a pyranoside or furanoside, which is covalently linked to the glutamate portion of a folateor derivative thereof, a method of their preparation, as well as their use in diagnosis and monitoring of cancer and inflammatory and autoimmune diseases and therapy thereof.

  本发明涉及新的18F-叶酸放射性药物，其中18F同位素通过一个假体基团连接，更具体地通过一个具有糖苷基团的假体基团连接，例如非环式单糖或寡糖，最好基于吡喃糖苷或呋喃糖苷，它与叶酸或其衍生物的谷氨酸部分共价连接，以及它们的制备方法，以及它们在癌症、炎症和自身免疫疾病的诊断和监测以及治疗中的应用。
• Comparative Studies of Three Pairs of α- and γ-Conjugated Folic Acid Derivatives Labeled with Fluorine-18
  作者：Silvan D. Boss、Thomas Betzel、Cristina Müller、Cindy R. Fischer、Stephanie Haller、Josefine Reber、Viola Groehn、Roger Schibli、Simon M. Ametamey

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.5b00644

  日期：2016.1.20

  The folate receptor (FR) is upregulated in various epithelial cancer types (FR α-isoform), while healthy tissues show only restricted expression. FR-targeted imaging using folate radiopharmaceuticals is therefore a promising approach for the detection of FR-positive cancer tissue. Almost all folate-based radiopharmaceuticals have been prepared by conjugation at the γ-carboxylic functionality of the glutamate moiety of folic acid. In this work, three pairs of fluorinated α- and γ-conjugated folate derivatives were synthesized and their in vitro and in vivo properties compared. The syntheses of all six regioisomers were obtained in good chemical yields using a multistep synthetic approach including the highly selective Cu(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition. The radiosyntheses of the α- and γ-conjugated 18F-labeled folate derivatives were accomplished in moderate to good radiochemical yields, high radiochemical purities (>95%), and specific activities ranging from 25 to 196 GBq/μmol. In vitro, all folate derivatives showed high binding affinity to the FR-α (IC50 = 1.4–2.2 nM). In vivo PET imaging and biodistribution studies in FR-positive KB tumor-bearing mice demonstrated similar FR-specific tumor uptake for both regioisomers of each pair of compounds. However, FR-unspecific liver uptake was significantly lower for the α-regioisomers compared to the corresponding γ-regioisomers. In contrast, kidney uptake was up to 50% lower for the γ-regioisomers than for the α-regioisomers. These results show that the site of conjugation in the glutamyl moiety of folic acid has a significant impact on the in vivo behavior of 18F-based radiofolates, but not on their in vitro FR-binding affinity. These findings may potentially stimulate new directions for the design of novel 18F-labeled folate-based radiotracers.

  叶酸受体（FR）在各种上皮癌（FR α-异构体）中上调，而在健康组织中只显示有限的表达。因此，使用叶酸放射性药物进行 FR 靶向成像是检测 FR 阳性癌症组织的一种很有前景的方法。几乎所有基于叶酸的放射性药物都是通过在叶酸谷氨酸分子的γ-羧基官能团上进行共轭制备的。在这项工作中，合成了三对氟化α-和γ-共轭叶酸衍生物，并比较了它们的体外和体内特性。采用多步合成方法，包括高选择性的 Cu（I）催化 1,3-二极环化反应，以良好的化学收率合成了所有六种区域异构体。α-和γ-共轭的 18F 标记叶酸衍生物的放射合成具有中等至良好的放射化学收率、较高的放射化学纯度（>95%）和 25 至 196 GBq/μmol 的比活度。在体外，所有叶酸衍生物都显示出与 FR-α 的高结合亲和力（IC50 = 1.4-2.2 nM）。在 FR 阳性 KB 肿瘤小鼠体内进行的 PET 成像和生物分布研究表明，每对化合物的两种区域异构体都有类似的 FR 特异性肿瘤摄取。然而，与相应的γ-区域异构体相比，α-区域异构体对FR-非特异性肝脏摄取量明显较低。相反，肾脏对γ-雷焦异构体的摄取量比对α-雷焦异构体的摄取量低 50%。这些结果表明，叶酸谷酰胺酰基中的共轭部位对 18F 放射性叶酸盐的体内行为有重大影响，但对其体外 FR 结合亲和力没有影响。这些发现有可能为设计新型 18F 标记叶酸类放射性示踪剂提供新的方向。