(S)-methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)propanoate | 1017238-28-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)propanoate
• 英文别名: methyl (2S)-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate
• CAS: 1017238-28-6
• 化学式: C₂₁H₂₂N₂O₅
• 分子量: 382.416
• InChiKey: RTPGSVGHEWIQOJ-IBGZPJMESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  89.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)propanoate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 121.08h， 生成 (1S,3S)-methyl 2-((2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoyl)-1-isobutyl-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)
  [FR] INHIBITEUR DE PROTÉINE DE RÉSISTANCE DU CANCER DU SEIN (BCRP)

  摘要：

  本发明涉及一种抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1）为((3S, 6S, 12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。本发明还涉及抑制BCRP或降低BCRP活性的方法以及确定潜在BCRP底物的方法。

  公开号：

  WO2015054132A1
• 作为产物：
  描述：

  以 甲醇 为溶剂， 以61 %的产率得到(S)-methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  多药逆转剂 Ko143 及其母体天然产物 Fumitremorgin C 的合成

  摘要：

  Ko143 是真菌代谢物 fumitremorgin C 的四环合成类似物。Ko143 是膜结合外排转运蛋白 ABCG2 的强效特异性抑制剂，可逆转癌细胞中 ABCG2 介导的耐药性。在这里，我们描述了 Ko143 的改进合成，它依赖于在Bischler – Napieralski反应中形成的亚胺的高选择性、底物控制还原，与衍生自 6-甲氧基-l-色氨酸甲酯和异戊酸的酰胺关键一步。我们还开发了一条从Cbz- l -天冬氨酸甲酯、间茴香胺和不同取代的苯甲醛制备6-甲氧基- l -色氨酸甲酯的新路线。和该路线以对硝基苯甲醛为起始原料，分五步得到6-甲氧基-1-色氨酸甲酯，总收率为20%；然而，它的效率低于先前报道的从 6-甲氧基吲哚合成 6-甲氧基-1-色氨酸甲酯的效率。

  DOI：

  10.1002/hlca.202200171

文献信息

• INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160214984A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  Disclosed are compounds that inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), of which compound (I-1), ((3S, 6S, 12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3-methyl-2,3,6,7, 12, 12a- hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound 12, ((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3,10- dimethyl-2,3,6,7,12, 12a-hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4- b] indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed are methods of inhibiting BCRP or decreasing BCRP activity and methods of determining potential BCRP substrates.

  本发明涉及一种抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1），((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。还公开了抑制BCRP或降低BCRP活性的方法，以及确定潜在BCRP基质的方法。
• <i>In Vitro</i> and <i>In Vivo</i> Evaluation of ABCG2 (BCRP) Inhibitors Derived from Ko143
  作者：Melanie Zechner、Claudia A. Castro Jaramillo、Nadine S. Zubler、Marco F. Taddio、Linjing Mu、Karl-Heinz Altmann、Stefanie D. Krämer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00168

  日期：2023.5.25

  resistance protein (BCRP, ABCG2) is an efflux transporter that plays a crucial role in multidrug resistance to antineoplastic drugs. Ko143, an analogue of the natural product fumitremorgin C, is a potent inhibitor of ABCG2 but is rapidly hydrolyzed to an inactive metabolite in vivo. To identify ABCG2 inhibitors with improved metabolic stability, we have assessed a series of Ko143 analogues for their ability

  乳腺癌耐药蛋白（BCRP、ABCG2）是一种外排转运蛋白，在抗肿瘤药物的多药耐药性中发挥着至关重要的作用。Ko143 是天然产物 Fumitremorgin C 的类似物，是 ABCG2 的有效抑制剂，但在体内会迅速水解成无活性的代谢物。为了鉴定具有改善的代谢稳定性的ABCG2抑制剂，我们评估了一系列Ko143类似物在ABCG2转导的MDCK II细胞中抑制ABCG2介导的转运的能力，并确定了肝微粒体中最有效的化合物的稳定性。通过正电子发射断层扫描对最有前途的类似物进行了体内评估。体外，三个测试的类似物是有效的 ABCG2 抑制剂并且在微粒体中稳定。在体内，他们增加了野生型（Tariquidar 阻断 Abcb1a/b 运输）和 Abcb1a/b(−/−) 小鼠中ABCG2/ABCB1 底物 [ 11 C]tariquidar 向大脑的分布。在两种动物模型中，一种类似物比 Ko143 更有效。
• Synthesis of a new inhibitor of breast cancer resistance protein with significantly improved pharmacokinetic profiles
  作者：Yuexian Li、Jiyeon Woo、Jessica Chmielecki、Cindy Q. Xia、Mingxiang Liao、Bei-Ching Chuang、Johnny J. Yang、Miao Y. Guan、Mihaela Plesescu、Shimoga R. Prakash

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.11.077

  日期：2016.1

  The design, synthesis, in vitro inhibitory potency, and pharmacokinetic (PK) profiles of Ko143 analogs are described. Compared to commonly used Ko143, the new breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor (compound A) showed the same potency and a significantly improved PK profile in rats (lower clearance [1.54 L/h/kg] and higher bioavailability [123%]). Ko143 on the other hand suffers from poor bioavailability. Compared to Ko143, compound A would be a useful probe for delineating the role of BCRP during in vivo studies in animals. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthesis of potent BCRP inhibitor—Ko143
  作者：Yuexian Li、Erik Hayman、Mihaela Plesescu、Shimoga R. Prakash

  DOI：10.1016/j.tetlet.2007.12.130

  日期：2008.2

  Two routes for the synthesis of potent BCRP inhibitor-Ko143 are reported. The key intermediate, 6-methoxytryptophan derivative, was synthesized by an improved procedure, ytterbium triflate-promoted coupling between 6-methoxyindole and optically active 1-benzyl-2-methyl-(S)-1,2-aziridinecarboxylate in the second protocol. (c) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US9695174B2
  申请人：——

  公开号：US9695174B2

  公开（公告）日：2017-07-04