(1S,3s)甲基 1-异丁基-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸 | 107447-05-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 中文名称: (1S,3s)甲基 1-异丁基-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸
• 中文别名: (1S,3s)甲基1-异丁基-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸
• 英文名称: (1S,3S)-methyl-1-isobutyl-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline-3-carboxylate
• 英文别名: methyl (1S,3S)-1-isobutyl-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline-3-carboxylate；cis-1-isobutyl-7-methoxy-3-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline；(1S,3S)-Methyl 1-isobutyl-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-B]indole-3-carboxylate；methyl (1S,3S)-7-methoxy-1-(2-methylpropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
• CAS: 107447-05-2
• 化学式: C₁₈H₂₄N₂O₃
• 分子量: 316.4
• InChiKey: GFAFAJSUIGSPDS-HOTGVXAUSA-N

物化性质

• 熔点：
  157 °C
• 沸点：
  472.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.140±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,3s)甲基 1-异丁基-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸 在 palladium on activated charcoal 甲酸铵 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 (1S,12S,15S)-7-methoxy-12-(2-methylpropyl)-10,13,19-triazapentacyclo[11.7.0.03,11.04,9.015,19]icosa-3(11),4(9),5,7-tetraene-14,20-dione
  参考文献：
  名称：

  Nakagawa, Masako; Fukushima, Hiroshi; Kawate, Tomohiko, Chemical and pharmaceutical bulletin, 1989, vol. 37, # 1, p. 23 - 32

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  6-甲氧基吲哚 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 ytterbium(III) triflate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 78.0h， 生成 (1S,3s)甲基 1-异丁基-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a new inhibitor of breast cancer resistance protein with significantly improved pharmacokinetic profiles

  摘要：

  The design, synthesis, in vitro inhibitory potency, and pharmacokinetic (PK) profiles of Ko143 analogs are described. Compared to commonly used Ko143, the new breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor (compound A) showed the same potency and a significantly improved PK profile in rats (lower clearance [1.54 L/h/kg] and higher bioavailability [123%]). Ko143 on the other hand suffers from poor bioavailability. Compared to Ko143, compound A would be a useful probe for delineating the role of BCRP during in vivo studies in animals. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2015.11.077

文献信息

• [EN] A NOVEL THERAPY FOR ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA (EPP) AND X-LINKED PROTOPORPHYRIA (XLP)<br/>[FR] NOUVELLE THÉRAPIE POUR LA PROTOPORPHYRIE ÉRYTHROPOÏÉTIQUE (EPP) ET LA PROTOPORPHYRIE LIÉE AU CHROMOSOME X (XLP)
  申请人：UNIV PITTSBURGH COMMONWEALTH SYS HIGHER EDUCATION

  公开号：WO2020236901A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  Disclosed are novel compositions and methods of using the same for the treatment of Erythropoiefic protoporphyria (EPP) and X-linked protoporphyria (XLP). Disclosed are methods and compositions related to treating Erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Also described are therapeutic agents that can inhibit ABCG2. For example, provided herein are therapeutic agents defined by Formula I.

  揭示了用于治疗红细胞生成前卟啉病（EPP）和X连锁前卟啉病（XLP）的新型组合物和使用方法。揭示了与治疗红细胞生成前卟啉病和X连锁前卟啉病相关的方法和组合物。还描述了可以抑制ABCG2的治疗剂。例如，本文提供了由式I定义的治疗剂。
• [EN] INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)<br/>[FR] INHIBITEUR DE PROTÉINE DE RÉSISTANCE DU CANCER DU SEIN (BCRP)
  申请人：MILLENNIUM PHARM INC

  公开号：WO2015054132A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Disclosed are compounds that inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), of which compound (I-1), ((3S, 6S, 12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3-methyl-2,3,6,7, 12, 12a- hexahydropyrazino[1',2': 1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound 12, ((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3,10- dimethyl-2,3,6,7,12, 12a-hexahydropyrazino[ 1',2' : 1,6]pyrido[3,4- b] indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed are methods of inhibiting BCRP or decreasing BCRP activity and methods of determining potential BCRP substrates.

  本发明涉及一种抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1）为((3S, 6S, 12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。本发明还涉及抑制BCRP或降低BCRP活性的方法以及确定潜在BCRP底物的方法。
• INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160214984A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  Disclosed are compounds that inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), of which compound (I-1), ((3S, 6S, 12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3-methyl-2,3,6,7, 12, 12a- hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound 12, ((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3,10- dimethyl-2,3,6,7,12, 12a-hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4- b] indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed are methods of inhibiting BCRP or decreasing BCRP activity and methods of determining potential BCRP substrates.

  本发明涉及一种抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1），((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。还公开了抑制BCRP或降低BCRP活性的方法，以及确定潜在BCRP基质的方法。
• Metabolism-guided development of Ko143 analogs as ABCG2 inhibitors
  作者：Junjie Zhu、Saifei Lei、Jie Lu、Yixuan Hao、Qi Qian、Aaron S. Devanathan、Zhiwei Feng、Xiang-Qun Xie、Peter Wipf、Xiaochao Ma

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115666

  日期：2023.11

  ATP-binding cassette subfamily G member 2 (ABCG2), an efflux transporter, is involved in multiple pathological processes. Ko143 is a potent ABCG2 inhibitor; however, it is quickly metabolized through carboxylesterase 1-mediated hydrolysis of its t-butyl ester moiety. The current work aimed to develop more metabolically stable ABCG2 inhibitors. Novel Ko143 analogs were designed and synthesized by replacing

  ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 （ABCG2） 是一种外排转运蛋白，参与多种病理过程。Ko143 是一种有效的 ABCG2 抑制剂;然而，它通过羧酸酯酶 1 介导的其叔丁酯部分的水解迅速代谢。目前的工作旨在开发代谢更稳定的 ABCG2 抑制剂。通过用酰胺基团取代 Ko143 中不稳定的叔丁酯部分来设计和合成新型 Ko143 类似物。评价合成的 Ko143 类似物的 ABCG2 抑制活性、与 ABCG2 的结合模式、细胞毒性和代谢稳定性。我们发现 Ko143 的酰胺修饰导致代谢稳定的 ABCG2 抑制剂。在这些 Ko143 类似物中，K2 和 K34 是有前途的候选者，在小鼠中具有良好的口服药代动力学特征。综上所述，我们合成了代谢稳定性更高的新型 Ko143 类似物，有可能用作 ABCG2 抑制剂未来开发的先导化合物。
• <i>In Vitro</i> and <i>In Vivo</i> Evaluation of ABCG2 (BCRP) Inhibitors Derived from Ko143
  作者：Melanie Zechner、Claudia A. Castro Jaramillo、Nadine S. Zubler、Marco F. Taddio、Linjing Mu、Karl-Heinz Altmann、Stefanie D. Krämer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00168

  日期：2023.5.25

  resistance protein (BCRP, ABCG2) is an efflux transporter that plays a crucial role in multidrug resistance to antineoplastic drugs. Ko143, an analogue of the natural product fumitremorgin C, is a potent inhibitor of ABCG2 but is rapidly hydrolyzed to an inactive metabolite in vivo. To identify ABCG2 inhibitors with improved metabolic stability, we have assessed a series of Ko143 analogues for their ability

  乳腺癌耐药蛋白（BCRP、ABCG2）是一种外排转运蛋白，在抗肿瘤药物的多药耐药性中发挥着至关重要的作用。Ko143 是天然产物 Fumitremorgin C 的类似物，是 ABCG2 的有效抑制剂，但在体内会迅速水解成无活性的代谢物。为了鉴定具有改善的代谢稳定性的ABCG2抑制剂，我们评估了一系列Ko143类似物在ABCG2转导的MDCK II细胞中抑制ABCG2介导的转运的能力，并确定了肝微粒体中最有效的化合物的稳定性。通过正电子发射断层扫描对最有前途的类似物进行了体内评估。体外，三个测试的类似物是有效的 ABCG2 抑制剂并且在微粒体中稳定。在体内，他们增加了野生型（Tariquidar 阻断 Abcb1a/b 运输）和 Abcb1a/b(−/−) 小鼠中ABCG2/ABCB1 底物 [ 11 C]tariquidar 向大脑的分布。在两种动物模型中，一种类似物比 Ko143 更有效。