4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-one | 1206963-60-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-one
• 英文别名: 4-Benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-one
• CAS: 1206963-60-1
• 化学式: C₁₄H₁₈N₂O
• 分子量: 230.31
• InChiKey: RAZKLEDVFWEBCL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  23.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-one 在 锂硼氢 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以91%的产率得到(1RS,5SR,6RS)-4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-ol
  参考文献：
  名称：

  Stereoselective synthesis and structure–affinity relationships of bicyclic κ receptoragonists

  摘要：

  双环酮 4 的还原胺化反应可非对映地生成内构型胺，并转化为酰胺 7â10。只有在 1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷体系的两个 N 原子失活后，才能成功合成非对映异构体 25，其 6 位上有一个外向构型的氨基。带有 N-4 对甲基苯磺酰基的 N-1-oxide 19 是关键的中间体，它可以在 6 号位构型反转的情况下与 NaN3 发生 SN2 取代反应。内向构型的吡咯烷 7a (WMS-1302) 对δ受体的亲和力为 73 nM，而外向构型的非对映异构体 25a 对δ受体几乎没有作用（Ki > 1 ¼M）。用其他酰基和磺酰基取代 3,4-二氯苯乙酰基残基的结果表明，3,4-二氯苯乙酰基残基对于高δ亲和力至关重要。构象受限的吡咯烷 7a 和 25a 的δ 受体亲和力与 N（吡咯烷）âCâCâN（乙酰胺）的二面角相关。对强效但灵活的δ激动剂2进行的系统构象分析显示，168°的二面角（如25a）比58°的二面角（7a）在能量上更不利。不过，即使是二面角为 58° 的构象也不代表能量最小值，这可能是 7a 的δ 亲和力降低的原因。

  DOI：

  10.1039/b915180j
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4-benzyl-6-hydroxy-1,4-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene-7-carboxylate 在 盐酸 、 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 36.0h， 以71%的产率得到4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-one
  参考文献：
  名称：

  1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬南-6-酮的合成

  摘要：

  1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷（氮杂吗啡）代表构象受限的哌嗪衍生物。在这里，我们报告了六步合成苄基和烯丙基取代的双环酮3a和3b的过程，它们代表了构象受限受体配体合成的有趣结构单元。合成的关键步骤是将丙烯酸乙酯区域选择性地添加到哌嗪8中，六甲基二硅叠氮化钠诱导的二酯10的Dieckmann环化，以及用稀HCl使烯醇酯11脱羧。仅当苄基（10a）或烯丙基部分（10b）时，完整序列才成功由于甲苯磺酰基衍生物10f不能给出狄克曼环化产物，并且酰基衍生物11c和11d的脱羧作用失败，所以将其连接到N-1上。

  DOI：

  10.1071/ch09206

文献信息

• Stereoselective synthesis and structure–affinity relationships of bicyclic κ receptoragonists
  作者：Daniel Kracht、Elisabeth Rack、Dirk Schepmann、Roland Fröhlich、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1039/b915180j

  日期：——

  Reductive amination of the bicyclic ketone 4 led diastereoselectively to endo-configured amines, which were transformed into the amides 7–10. The synthesis of the diastereomers 25 with an exo-configured amino moiety at position 6 was only successful after deactivation of both N-atoms of the 1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonane system. The N-1-oxide 19 with an N-4-tosyl moiety was the crucial intermediate, which allows SN2 substitution with NaN3 under inversion of the configuration at position 6. Whereas the endo-configured pyrrolidine 7a (WMS-1302) revealed a κ receptor affinity of 73 nM, the exo-configured diastereomer 25a was almost inactive at the κ receptor (Ki > 1 μM). Replacement of the 3,4-dichlorophenylacetyl residue by other acyl and sulfonyl residues showed that it is essential for high κ affinity. The κ receptor affinities of the conformationally constrained pyrrolidines 7a and 25a were correlated with the dihedral angle N(pyrrolidine)–C–C–N(acetamide). A systematic conformational analysis of the potent but flexible κ agonist 2 showed that a dihedral angle of 168° (as in 25a) is energetically more disfavored than a dihedral angle of 58° (7a). However, even the conformation with a dihedral angle of 58° does not represent an energy minimum, which might explain the reduced κ affinity of 7a.

  双环酮 4 的还原胺化反应可非对映地生成内构型胺，并转化为酰胺 7â10。只有在 1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷体系的两个 N 原子失活后，才能成功合成非对映异构体 25，其 6 位上有一个外向构型的氨基。带有 N-4 对甲基苯磺酰基的 N-1-oxide 19 是关键的中间体，它可以在 6 号位构型反转的情况下与 NaN3 发生 SN2 取代反应。内向构型的吡咯烷 7a (WMS-1302) 对δ受体的亲和力为 73 nM，而外向构型的非对映异构体 25a 对δ受体几乎没有作用（Ki > 1 ¼M）。用其他酰基和磺酰基取代 3,4-二氯苯乙酰基残基的结果表明，3,4-二氯苯乙酰基残基对于高δ亲和力至关重要。构象受限的吡咯烷 7a 和 25a 的δ 受体亲和力与 N（吡咯烷）âCâCâN（乙酰胺）的二面角相关。对强效但灵活的δ激动剂2进行的系统构象分析显示，168°的二面角（如25a）比58°的二面角（7a）在能量上更不利。不过，即使是二面角为 58° 的构象也不代表能量最小值，这可能是 7a 的δ 亲和力降低的原因。
• Synthesis of 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-6-ones
  作者：Daniel Kracht、Susumu Saito、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1071/ch09206

  日期：——

  six-step synthesis of the benzyl and allyl substituted bicyclic ketones 3a and 3b, which represent interesting building blocks for the synthesis of conformationally restricted receptor ligands. The key steps of the synthesis are the regioselective addition of ethyl acrylate to the piperazine 8, the sodium hexamethyldisilazide-induced Dieckmann cyclization of the diesters 10, and the decarboxylation of the

  1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷（氮杂吗啡）代表构象受限的哌嗪衍生物。在这里，我们报告了六步合成苄基和烯丙基取代的双环酮3a和3b的过程，它们代表了构象受限受体配体合成的有趣结构单元。合成的关键步骤是将丙烯酸乙酯区域选择性地添加到哌嗪8中，六甲基二硅叠氮化钠诱导的二酯10的Dieckmann环化，以及用稀HCl使烯醇酯11脱羧。仅当苄基（10a）或烯丙基部分（10b）时，完整序列才成功由于甲苯磺酰基衍生物10f不能给出狄克曼环化产物，并且酰基衍生物11c和11d的脱羧作用失败，所以将其连接到N-1上。