5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6-trione | 219311-20-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6-trione
• 英文别名: 5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione；5-(4-phenoxyphenyl)barbituric acid；5-(4'-phenoxyphenyl)barbituric acid；2,4,6(1H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 5-(4-phenoxyphenyl)-；5-(4-phenoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione
• CAS: 219311-20-3
• 化学式: C₁₆H₁₂N₂O₄
• 分子量: 296.282
• InChiKey: NNRYJLARUIVRRO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.329±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6-trione 在 氢溴酸 、 溴 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 5-(4-(thiophene-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione
  参考文献：
  名称：

  N-取代的高哌嗪巴比妥酸酯作为明胶酶抑制剂

  摘要：

  基质金属蛋白酶涉及广泛的病理生理过程，并且一直在积极寻求针对这些酶的有效选择性抑制剂。5,5-二取代的巴比妥酸盐有希望成为抑制剂，在体内是稳定的，并且对明胶酶（MMP-2和MMP-9）具有相对选择性。在本文中，我们描述了5-哌嗪和-高哌嗪取代的巴比妥酸酯的合成。使用来自12 - O-十四烷酰phorbol-13-乙酸盐（PMA）刺激的HT-1080细胞的上清液以及使用重组人MMP ，评估了这些化合物作为明胶酶抑制剂的活性。ñ发现酰基高哌嗪化合物是明胶酶的有效抑制剂（范围为nM），通常比相应的哌嗪类似物更有效。N-酰基高哌嗪的面板被扩大，以便利用S2'位点的明胶酶之间的差异，以设计MMP-2-或MMP-9-选择性抑制剂。该组化合物表现出一位数的纳摩尔浓度，并且在两种酶之间具有一定的选择性。代表性的有效化合物是癌细胞迁移的有效抑制剂。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.06.055
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-苯氧基苯基)丙二酸二甲酯 在 NaOCH₃ 、 尿素 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidine-2,4,6-trione
  参考文献：
  名称：

  Pyrimidine-2,4,6-triones

  摘要：

  式I的化合物，其中R1是氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基或烷基烷氧基，而R2是芳氧基，或者是式I的酸性化合物的药学上可接受的盐，或者是其前药。式I的化合物及其上述的盐和前药可用于治疗或控制与明胶酶-A和/或明胶酶-B过度表达相关的癌症，特别是皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和胃癌。本发明的化合物还可用于治疗其他与细胞外基质非调控降解相关的疾病，包括类风湿关节炎、骨关节炎、多发性硬化、角膜溃疡、牙周病等。

  公开号：

  US06265578B1

文献信息

• Radiofluorinated Pyrimidine-2,4,6-triones as Molecular Probes for Noninvasive MMP-Targeted Imaging
  作者：Hans-Jörg Breyholz、Stefan Wagner、Andreas Faust、Burkhard Riemann、Carsten Höltke、Sven Hermann、Otmar Schober、Michael Schäfers、Klaus Kopka

  DOI：10.1002/cmdc.201000013

  日期：2010.5.3

  biological targets for the specific visualization of such pathologies, in particular by using radiolabeled MMP inhibitors (MMPIs). The aim of this work was to develop a radiofluorinated molecular probe for noninvasive in vivo imaging for the detection of up‐regulated levels of activated MMPs in the living organism. Fluorinated MMPIs (26, 31 and 38) based on the pyrimidine‐2,4,6‐trione lead structure

  基质金属蛋白酶（MMP）是依赖锌和钙的内肽酶。代表甲氧西林超家族的一个亚家族，MMP参与细胞外基质成分的蛋白水解降解。MMP表达失调，MMP失调和MMP活性局部升高是各种疾病（例如癌症，动脉粥样硬化，中风，关节炎等）的共同特征。因此，活化的MMP是用于这种病理学的具体可视化的合适的生物学靶标，特别是通过使用放射性标记的MMP抑制剂（MMPI）。这项工作的目的是开发一种用于非侵入性体内成像的放射性氟化分子探针，用于检测活生物体中活化的MMP的上调水平。氟化的MMPi（26，31和38）基于嘧啶-2,4,6-三酮铅结构合成了RO 28-2653（1），并在体外评估了其对MMP的抑制力。实现了第一个18 F标记的原型MMP靶向示踪剂[ 18 F] 26的放射性合成和体内生物分布，该原型适合通过正电子发射断层扫描（PET）进行分子成像。
• Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
  申请人：Roche Diagnostics GmbH

  公开号：US06335332B1

  公开（公告）日：2002-01-01

  The invention is directed to barbituric acid derivatives having inhibitory activity for matrix maetalloproteases comprised of formula (I): pharmaceutical compositions thereof, processes for preparing the derivatives, and methods for treating diseases associated with elevated or uncontrolled levels of matrix metalloprotease activity, e.g., cancer, specifically tumor progression and tumor metastasis, inflammation, or as a method of contraception.

  该发明涉及具有抑制基质金属蛋白酶活性的巴比妥酸衍生物，其化学式为(I)：其药物组合物、制备衍生物的方法以及治疗与基质金属蛋白酶活性升高或失控相关的疾病的方法，例如癌症、特别是肿瘤进展和肿瘤转移、炎症，或作为避孕方法。
• Direct Synthesis of 5-Aryl Barbituric Acids by Rhodium(II)-Catalyzed Reactions of Arenes with Diazo Compounds
  作者：Daniel Best、David J. Burns、Hon Wai Lam

  DOI：10.1002/anie.201502324

  日期：2015.6.15

  A commercially available rhodium(II) complex catalyzes the direct arylation of 5‐diazobarbituric acids with arenes, allowing straightforward access to 5‐aryl barbituric acids. Free NH groups are tolerated on the barbituric acid, with no complications arising from NH insertion processes. This method was applied to the concise synthesis of a potent matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor.

  市售的铑（II）络合物催化5-重氮巴比妥酸与芳烃的直接芳基化反应，可直接获得5-芳基巴比妥酸。巴比妥酸可耐受游离的NH基团，而不会因NH插入过程而引起并发症。该方法适用于有效基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂的简明合成。
• Evaluation of [¹⁸F]BR420 and [¹⁸F]BR351 as radiotracers for MMP-9 imaging in colorectal cancer
  作者：Naiara Vazquez、Stephan Missault、Christel Vangestel、Steven Deleye、David Thomae、Pieter Van der Veken、Koen Augustyns、Steven Staelens、Stefanie Dedeurwaerdere、Leonie wyffels

  DOI：10.1002/jlcr.3476

  日期：2017.1

  MMP-9 is a zinc-dependent endopeptidase that is involved in the proteolytic degradation of the extracellular matrix and plays an important role in cancer migration, invasion, and metastasis. The aim of this study was to evaluate the potential of MMP-tracers [18F]BR420 and [18F]BR351 for MMP-9 imaging in a colorectal cancer xenograft model. [18F]BR420 and [18F]BR351 were synthesized using an automated synthesis module. For [18F]BR420, a novel and improved radiosynthesis was developed. Plasma stability and MMP-9-targeting capacity of both radiotracers was compared in the Colo205 colorectal cancer model. MMP-9 and MMP-2 expression levels in the tumors were evaluated by immunohistochemistry and in situ zymography. μPET imaging as well as ex vivo biodistribution revealed a higher tumor uptake for [18F]BR420 (3.15% ± 0.03% ID/g vs 0.94% ± 0.18% ID/g for [18F]BR351 at 2 hours pi) but slower blood clearance compared with [18F]BR351. [18F]BR351 was quickly metabolized in plasma with 20.28% ± 5.41% of intact tracer remaining at 15 minutes postinjection (PI). By contrast, [18F]BR420 displayed a higher metabolic stability with >86% intact tracer remaining at 2 hours PI. Immunohistochemistry revealed the presence of MMP-9 and MMP-2 in the tumor tissue, which was confirmed by in situ zymography. However, an autoradiography analysis of tracer distribution in the tumors did not correlate with MMP-9 expression. [18F]BR420 displayed a higher tumor uptake and higher stability compared with [18F]BR351 but a low tumor-to-blood ratio and discrepancy between tracer distribution and MMP-9 immunohistochemistry. Therefore, both tracers will not be usefulness for MMP-9 imaging in colorectal cancer.

  MMP-9是一种锌依赖性肽链内切酶，参与细胞外基质的蛋白水解降解，在癌症迁移、侵袭和转移中发挥重要作用。本研究的目的是评估 MMP 示踪剂 [18F]BR420 和 [18F]BR351 在结直肠癌异种移植模型中用于 MMP-9 成像的潜力。 [18F]BR420和[18F]BR351使用自动合成模块合成。对于[18F]BR420，开发了一种新颖且改进的放射合成。在 Colo205 结直肠癌模型中比较了两种放射性示踪剂的血浆稳定性和 MMP-9 靶向能力。通过免疫组织化学和原位酶谱法评估肿瘤中 MMP-9 和 MMP-2 的表达水平。 μPET 成像以及离体生物分布显示，[18F]BR420 的肿瘤摄取较高（注射后 2 小时，[18F]BR420 为 3.15% ± 0.03% ID/g，而 [18F]BR351 为 0.94% ± 0.18% ID/g），但血液清除速度较慢与[18F]BR351相比。 [18F]BR351 在血浆中快速代谢，注射后 15 分钟 (PI) 残留有 20.28% ± 5.41% 的完整示踪剂。相比之下，[18F]BR420 显示出更高的代谢稳定性，在 2 小时 PI 时仍保留 >86% 的完整示踪剂。免疫组织化学显示肿瘤组织中存在 MMP-9 和 MMP-2，并通过原位酶谱法证实。然而，肿瘤中示踪剂分布的放射自显影分析与 MMP-9 表达无关。与 [18F]BR351 相比，[18F]BR420 显示出更高的肿瘤摄取和更高的稳定性，但肿瘤与血液的比率较低，并且示踪剂分布与 MMP-9 免疫组织化学之间存在差异。因此，这两种示踪剂都不适用于结直肠癌的 MMP-9 成像。
• Barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
  申请人：Roche Diagnostics GmbH

  公开号：US06472396B1

  公开（公告）日：2002-10-29

  Compounds of formula I, useful as matrix metalloprotease inhibitors, wherein X, Y and Z are each oxygen; R1 is selected from the group consisting of (a) n-octyl, (b) n-decyl, (c) biphenyl and (d) (4-phenoxy)phenyl, wherein the terminal monocycle for moieties (c)-(d) is unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of —NH2, —NO2, —SO2NH2, —SO2CH3, acetyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, cyano and halogen; R2 and R3 are each hydrogen; and R4 and R5, together with the nitrogen atom to which they are bound, form a piperazinyl or piperidyl ring, wherein the piperazinyl ring is substituted in the 4-position with a substituent selected from the group consisting of (a) a 6-membered aromatic monocycle having 0, 1 or 2 nitrogen atoms and the remainder of the atoms in the monocycle being carbon and (b) hydroxy-C1-C6 alkyl, wherein the monocycle is unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, —NH2, —NO2, —SO2NH2, —SO2CH3, acetyl and cyano.

  化合物I的式子，可用作基质金属蛋白酶抑制剂，其中X、Y和Z均为氧；R1选自（a）正辛基，（b）正癸基，（c）联苯基和（d）（4-苯氧基）苯基，其中对于基团（c）-（d）的末端单环可以是未取代的或取代的，所取代基团选自—NH2，—NO2，—SO2NH2，—SO2CH3，乙酰基，羟基，甲氧基，乙氧基，氰基和卤素；R2和R3均为氢；R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基环，其中哌嗪基环在4位上被选自以下基团的取代基所取代：（a）具有0、1或2个氮原子和单环中其余原子为碳的6-成员芳香单环和（b）羟基-C1-C6烷基，其中单环未取代或被选自卤素，—NH2，— ，—SO2NH2，—SO2CH3，乙酰基和氰基的取代基所取代。