(1S,9R,11S,14S,15S)-15-methyl-9-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl)nonyl]tetracyclo[8.7.0.0^{2,7}.0^{11,15}]heptadeca-2(7),3,5-triene-5,14-diol | 129453-61-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (1S,9R,11S,14S,15S)-15-methyl-9-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl)nonyl]tetracyclo[8.7.0.0^{2,7}.0^{11,15}]heptadeca-2(7),3,5-triene-5,14-diol
• 英文别名: (7R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol
• CAS: 129453-61-8
• 化学式: C₃₂H₄₇F₅O₃S
• 分子量: 606.8
• InChiKey: VWUXBMIQPBEWFH-LQKBAPIOSA-N

物化性质

• 熔点：
  104-106°C
• 沸点：
  674.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.201±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>5mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.2
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2930909090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  KG7623000

制备方法与用途

氟维司群：乳腺癌治疗药物

氟维司群是由阿斯利康公司研发的一种肌肉注射药物，于2002年4月获美国食品与药品管理局批准上市，适用于绝经后、雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者。许多乳腺癌细胞中都含有雌激素受体(ER)，雌激素可刺激此类肿瘤的生长。氟维司群是一种“纯粹”的雌激素受体拮抗剂，没有部分雌激素样激动效应。它通过结合、阻断并下调ER来抑制雌激素信号通路，并且与ER的竞争性结合亲和力接近雌激素，是他莫昔芬的100倍。氟维司群是他莫西芬治疗失败后唯一可用于临床的抗雌激素药物，由于其为内分泌疗法，不会引起化疗常见的不良反应，因此具有较好的患者依从性。多项临床研究发现，250mg剂量在晚期乳腺癌的二线治疗中表现出良好疗效且安全性稳定。

作用机制

氟维司群是一种类固醇抗雌激素药物，化学结构与雌二醇相似，但7α位有连接基团；它为17β-雌二醇的烷基胺类似物。氟维司群通过占据ER拮抗雌激素作用，并抑制由此雌激素刺激的基因激活，影响细胞循环所需的雌激素相关过程。其与ER的亲和力接近雌激素，却是他莫西芬的100倍。细胞凋亡在保持体内平衡方面至关重要，同时这也是氟维司群治疗作用的主要机制之一。

雌激素受体拮抗剂

氟维司群是一种副作用较小的雌激素受体拮抗剂，由阿斯利康公司开发。研究表明，骨细胞拥有典型的雌激素受体(ERs)，而低雌激素状态会导致骨吸收和骨质疏松。尽管氟维司群具有纯拮抗活性，但对卵巢切除的大鼠的研究表明，它并没有雌激素样或抗雌激素作用；而他莫西芬则具有雌激素样的作用，减少骨膜形成。此外，氟维司群还对除乳腺组织以外的某些靶器官有明显活性。在子宫内膜中，他莫昔芬具有部分激动效应，导致子宫内膜癌发病率增加，而氟维司群未见此不良反应；它不仅表现出缺乏对子宫的活性，还可阻断他莫西芬对卵巢切除、接受雌激素治疗猴子的促有丝分裂作用。

药理作用

氟维司群具有相对较差的口服生物利用度，通常以脂类为赋形剂进行肌肉注射。在患晚期乳腺癌的绝经后妇女中进行的研究显示，250mg剂量下，无论是单次5ml或两次各2.5ml注射，其药动学与毒副作用无显著差异；血药浓度呈剂量依赖性及个体差异；7天治疗期间，血清LH、FSH或SBHG水平无显著变化；该药物不通过血脑屏障，不会引起血管舒缩等不良反应。临床试验表明，250mg剂量在晚期乳腺癌的二线治疗中表现出良好疗效且安全性稳定。

生产方法

氟维司群的生产过程如下：将相应的二烯酮化合物加入到格氏试剂（9-五氟戊硫基壬基溴溶于含镁屑的四氢呋喃溶液，加入少量碘引发反应）的溶液中。反应完全后，加入乙酸的四氢呋喃溶液以停止反应。接着加入水，蒸出四氢呋喃，再用异己烷提取。提取液用氯化钾水溶液洗涤，然后蒸干并加入乙腈。缓慢地加入溴化铜、溴化锂和乙酸酐。将反应液放入硫脲、甲苯和水的混合液中冷却。使用磷酸氢二钾调节pH至3，过滤去除析出的铜。滤饼用甲苯洗涤，有机层合并，并用氯化钠水溶液洗。蒸干后加入甲醇，再添加氢氧化钠水溶液加热反应。然后用异己烷提取，用乙酸中和。最后，在水和乙酸乙酯之间分配所得物质，有机层浓缩并加入乙酸乙酯、乙酸和双氧水进行搅拌反应。向其中加入乙酸乙酯，并加入亚硫酸钠水溶液以破坏过量的双氧水。使用氢氧化钠中和后分离出有机层，用水洗。蒸干溶剂后加入晶种促进结晶。用冷的乙酸乙酯洗涤结晶并重结晶即得氟维司群。

文献信息

• CULTURE METHOD FOR DIFFERENTIATING PRIMORDIAL GERM CELLS INTO FUNCTIONALLY MATURE OOCYTES
  申请人：Tokyo University of Agriculture Educational Corporated

  公开号：EP3358005A1

  公开（公告）日：2018-08-08

  The present invention addresses the problem of providing a method for differentiating primordial germ cells into functionally mature GV stage oocytes by in vitro culture. The present invention pertains to a method for differentiating primordial germ cells into functional GV stage oocytes in vitro including (a) a step for forming secondary follicles by culturing primordial germ cells and feeder cells adjacent to the primordial germ cells under conditions that eliminate the effects of estrogen or factors having a similar function to estrogen, (b) a step for partially cleaving the bonds between the granulosa cell layer and the thecal cell layer among the oocyte, granulosa cell layer, and thecal cell layer that constitute the formed secondary follicles, and (c) a step for differentiating the oocytes into functional GV stage oocytes by culturing the oocytes and granulosa cell layer that constitute the secondary follicles and the thecal cell layer in medium including a polymer compound.

  本发明要解决的问题是提供一种通过体外培养将原始生殖细胞分化为功能成熟的GV期卵母细胞的方法。本发明涉及一种在体外将原始生殖细胞分化为功能性 GV 期卵母细胞的方法，包括 (a) 在消除雌激素或与雌激素具有类似功能的因子的影响的条件下，通过培养原始生殖细胞和原始生殖细胞邻近的饲养细胞形成次级卵泡的步骤、(b) 部分裂解构成已形成的次级卵泡的卵母细胞、颗粒细胞层和鳞状细胞层之间的颗粒细胞层和鳞状细胞层之间的键的步骤，以及 (c) 通过在包括聚合物化合物的培养基中培养构成次级卵泡的卵母细胞和颗粒细胞层以及鳞状细胞层，将卵母细胞分化为功能性 GV 期卵母细胞的步骤。
• Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US11081236B2

  公开（公告）日：2021-08-03

  Provided herein, inter alia, are predictive diagnostic, pharmacodynamic, and therapeutic methods for the treatment of breast cancer. In embodiments, the methods and compositions are based, at least in part, on the discovery that the estradiol (E2)-induced score or estrogen receptor (ER) pathway activity score determined from a sample (e.g., a tissue sample, e.g., a tumor tissue sample, e.g., a FFPE, a FF, an archival, a fresh, or a frozen tumor tissue sample) from an individual can be used in methods of determining whether the individual having breast cancer is likely to respond to a treatment including an endocrine therapy, selecting a therapy for an individual having breast cancer; treating an individual having breast cancer; and monitoring therapeutic efficacy of an endocrine therapy, as well as related kits.

  本文特别提供了治疗乳腺癌的预测性诊断、药效学和治疗方法。在实施方案中，这些方法和组合物至少部分基于以下发现：从样本（如组织样本，如肿瘤组织样本，如 FFPE、FF、存档样本、新鲜样本或ER）中确定的雌二醇（E2）诱导评分或雌激素受体（ER）通路活性评分、FFPE、FF、存档、新鲜或冷冻肿瘤组织样本）可用于确定乳腺癌患者是否可能对包括内分泌疗法在内的治疗产生反应、为乳腺癌患者选择疗法、治疗乳腺癌患者和监测内分泌疗法疗效的方法以及相关试剂盒。
• PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR TREATMENT OF CANCER
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：US20200155521A1

  公开（公告）日：2020-05-21

  The present application is drawn to methods of treating a cell proliferative disorder, such as a cancer, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a composition comprising at least one of Compound 1, Compound 2, and Compound 3, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof, and at least one second therapeutic agent or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof, wherein the cell proliferative disorder is treated.
• TREATMENT OF BREAST CANCER USING COMBINATION THERAPIES COMPRISING AN ATP COMPETITIVE AKT INHIBITOR, A CDK4/6 INHIBITOR, AND FULVESTRANT
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20210046086A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  Provided herein are combination therapies comprising an ATP competitive AKT inhibitor, fulvestrant, and CDK4/6 inhibitor for use in treating hormone receptor positive and HER2 negative locally advanced unresectable or metastatic breast cancer.
• [EN] DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER<br/>[FR] MÉTHODES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2020037203A2

  公开（公告）日：2020-02-20

  Provided herein, inter alia, are predictive diagnostic, pharmacodynamic, and therapeutic methods for the treatment of breast cancer. In embodiments, the methods and compositions are based, at least in part, on the discovery that the estradiol (E2)-induced score or estrogen receptor (ER) pathway activity score determined from a sample (e.g., a tissue sample, e.g., a tumor tissue sample, e.g., a FFPE, a FF, an archival, a fresh, or a frozen tumor tissue sample) from an individual can be used in methods of determining whether the individual having breast cancer is likely to respond to a treatment including an endocrine therapy, selecting a therapy for an individual having breast cancer; treating an individual having breast cancer; and monitoring therapeutic efficacy of an endocrine therapy, as well as related kits.