2-[5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-phenyl-1-[(2-thiazolyl)hydroxymethyl]ethyl]acetamide | 207235-89-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-[5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-phenyl-1-[(2-thiazolyl)hydroxymethyl]ethyl]acetamide
• 英文别名: benzyl N-[2-(4-fluorophenyl)-1-[2-[[1-hydroxy-3-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)propan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]carbamate
• CAS: 207235-89-0
• 化学式: C₃₂H₂₈FN₅O₅S
• 分子量: 613.669
• InChiKey: NKKIKPOVEWMWKD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-phenyl-1-[(2-thiazolyl)hydroxymethyl]ethyl]acetamide 在 二氯乙酸 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 2-[5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-phenyl-1-[(2-thiazolyl)carbonyl]ethyl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  非肽α-酮杂环作为人类糜酶的新型抑制剂的合成，构效关系和药代动力学概况。

  摘要：

  我们基于肽化合物（1）的结构设计了非肽糜酶抑制剂，并证明了作为P3-P2支架的嘧啶酮骨架和作为P1羰基活化基团的杂环的组合可以用作非肽糜酶抑制剂。尤其是，引入异质双环化合物（如苯并恶唑）会产生更强的糜蛋白酶抑制活性。详细的结构活性关系研究对嘧啶酮环的2位上的苯并恶唑部分和取代基表明，2r（Y-40079）具有最强的糜蛋白酶抑制活性（K（i）= 4.85 nM）。该化合物对非人类来源的乳糜也有效，并且相对于其他蛋白酶显示出对乳糜的良好选择性。大鼠的药代动力学研究表明，口服后2r吸收缓慢，并显示令人满意的生物利用度（BA）（T（max）= 6.0 +/- 2.3 h，BA = 19.3 +/- 6.6％，t（1/2）= 35.7 +/- 13.3小时）。总之，2r是一种新型的，有效的，口服活性的糜酶抑制剂，它将是阐明糜酶的病理生理作用的有用工具。

  DOI：

  10.1021/jm000496v
• 作为产物：
  描述：

  <5-<(benzyloxycarbonyl)amino>-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl>acetic acid 在 二氯乙酸 、 四丁基氟化铵 、 二甲基亚砜 、 1-羟基苯并三唑一水物 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 34.5h， 生成 2-[5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-phenyl-1-[(2-thiazolyl)hydroxymethyl]ethyl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  非肽α-酮杂环作为人类糜酶的新型抑制剂的合成，构效关系和药代动力学概况。

  摘要：

  我们基于肽化合物（1）的结构设计了非肽糜酶抑制剂，并证明了作为P3-P2支架的嘧啶酮骨架和作为P1羰基活化基团的杂环的组合可以用作非肽糜酶抑制剂。尤其是，引入异质双环化合物（如苯并恶唑）会产生更强的糜蛋白酶抑制活性。详细的结构活性关系研究对嘧啶酮环的2位上的苯并恶唑部分和取代基表明，2r（Y-40079）具有最强的糜蛋白酶抑制活性（K（i）= 4.85 nM）。该化合物对非人类来源的乳糜也有效，并且相对于其他蛋白酶显示出对乳糜的良好选择性。大鼠的药代动力学研究表明，口服后2r吸收缓慢，并显示令人满意的生物利用度（BA）（T（max）= 6.0 +/- 2.3 h，BA = 19.3 +/- 6.6％，t（1/2）= 35.7 +/- 13.3小时）。总之，2r是一种新型的，有效的，口服活性的糜酶抑制剂，它将是阐明糜酶的病理生理作用的有用工具。

  DOI：

  10.1021/jm000496v

文献信息

• Heterocyclic amide compounds and medicinal uses thereof
  申请人：Yoshitomi Pharmaceuticals Industries, Ltd.

  公开号：US06080738A1

  公开（公告）日：2000-06-27

  A heterocyclic amide compound of the formula (I) ##STR1## wherein each symbol is as defined in the specification, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof and a pharmaceutical use thereof. The heterocyclic amide compound and a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention have superior inhibitory action on chymase group in mammals inclusive of human, and can be administered orally or parenterally. Therefore, they are useful as chymase inhibitors and can be used for the prophylaxis and treatment of various diseases caused by chymase, such as those caused by angiotensin II.

  化学式（I）的杂环酰胺化合物##STR1##及其药理学上可接受的盐，以及其药物组合物和药用途。本发明的杂环酰胺化合物及其药理学上可接受的盐在哺乳动物中包括人类的chymase群具有优越的抑制作用，并可经口或经肠外途径给药。因此，它们可用作chymase抑制剂，并可用于预防和治疗由chymase引起的各种疾病，如由II型血管紧张素引起的疾病。
• NOVEL HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USES THEREOF
  申请人：YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：EP0940400A1

  公开（公告）日：1999-09-08

  A heterocyclic amide compound of the formula (I) wherein each symbol is as delined in the specification, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof and a pharmaceutical use thereof. The heterocyclic amide compound and a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention have superior inhibitory action on chymase group in mammals inclusive of human, and can be administered orally or parenterally. Therefore, they are useful as chymase inhibitors and can be used for the prophylaxis and treatment of various diseases caused by chymase, such as those caused by angiotensin II.

  一种式 (I) 的杂环酰胺化合物 其中各符号如说明书中所述、其药理学上可接受的盐、其药物组合物和其药物用途。本发明的杂环酰胺化合物及其药理学上可接受的盐对哺乳动物（包括人类）的糜蛋白酶基团具有优异的抑制作用，可以口服或肠外给药。因此，它们可作为糜蛋白酶抑制剂，用于预防和治疗由糜蛋白酶引起的各种疾病，如血管紧张素 II 引起的疾病。
• US6080738A
  申请人：——

  公开号：US6080738A

  公开（公告）日：2000-06-27
• Synthesis, Structure−Activity Relationships, and Pharmacokinetic Profiles of Nonpeptidic α-Keto Heterocycles as Novel Inhibitors of Human Chymase
  作者：Fumihiko Akahoshi、Atsuyuki Ashimori、Hiroshi Sakashita、Takuya Yoshimura、Teruaki Imada、Masahide Nakajima、Naoko Mitsutomi、Shigeki Kuwahara、Tatsuyuki Ohtsuka、Chikara Fukaya、Mizuo Miyazaki、Norifumi Nakamura

  DOI：10.1021/jm000496v

  日期：2001.4.1

  We designed nonpeptidic chymase inhibitors based on the structure of a peptidic compound (1) and demonstrated that the combination of a pyrimidinone skeleton as a P3-P2 scaffold and heterocycles as P1 carbonyl-activating groups can function as a nonpeptidic chymase inhibitor. In particular, introduction of heterobicycles such as benzoxazole resulted in more potent chymase-inhibitory activity. Detailed

  我们基于肽化合物（1）的结构设计了非肽糜酶抑制剂，并证明了作为P3-P2支架的嘧啶酮骨架和作为P1羰基活化基团的杂环的组合可以用作非肽糜酶抑制剂。尤其是，引入异质双环化合物（如苯并恶唑）会产生更强的糜蛋白酶抑制活性。详细的结构活性关系研究对嘧啶酮环的2位上的苯并恶唑部分和取代基表明，2r（Y-40079）具有最强的糜蛋白酶抑制活性（K（i）= 4.85 nM）。该化合物对非人类来源的乳糜也有效，并且相对于其他蛋白酶显示出对乳糜的良好选择性。大鼠的药代动力学研究表明，口服后2r吸收缓慢，并显示令人满意的生物利用度（BA）（T（max）= 6.0 +/- 2.3 h，BA = 19.3 +/- 6.6％，t（1/2）= 35.7 +/- 13.3小时）。总之，2r是一种新型的，有效的，口服活性的糜酶抑制剂，它将是阐明糜酶的病理生理作用的有用工具。