5-乙基-5,6-二氢-6-[(2R,3S,4R,5S,7E)-2-羟基-4-甲氧基-3,5-二甲基-7-壬烯-1-基]-,(5R,6R)-2H-吡喃-2-酮 | 151519-02-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 5-乙基-5,6-二氢-6-[(2R,3S,4R,5S,7E)-2-羟基-4-甲氧基-3,5-二甲基-7-壬烯-1-基]-,(5R,6R)-2H-吡喃-2-酮
• 英文名称: pironetin
• 英文别名: (5R,6R,2'R,3'S,4'R,5'S)-(7'E)-9'-5-Ethyl-5,6-dihydro-6-(2-hydroxy-4'-methoxy-3',5'-dimethyl-7'-nonenyl)-2H-pyran-2-one；6-((7E)(3S,5S,2R,4R)-2-hydroxy-4-methoxy-3,5-dimethylnon-7-enyl)(5R,6R)-5-ethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one；(5R,6R)-5-ethyl-6-[(E)-(2R,3S,4R,5S)-2-hydroxy-4-methoxy-3,5-dimethylnon-7-enyl]-5,6-dihydropyran-2-one；(5R,6R)-5-ethyl-5,6-dihydro-6-[(E,2R,3S,4R,5S)-2-hydroxy-4-methoxy-3,5-dimethylnon-7-enyl]pyran-2-one；(-)-PA-48153C；(2R,3R)-3-ethyl-2-[(E,2R,3S,4R,5S)-2-hydroxy-4-methoxy-3,5-dimethylnon-7-enyl]-2,3-dihydropyran-6-one
• CAS: 151519-02-7
• 化学式: C₁₉H₃₂O₄
• 分子量: 324.461
• InChiKey: XIHGDBYGUWEHCV-FSEPSNHWSA-N

物化性质

• 熔点：
  75-77 °C
• 沸点：
  473.1±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.993±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二氯甲烷：可溶； DMSO：可溶；乙醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，避免潮湿。

制备方法与用途

毒性

雄小鼠急性经口LD₅₀值为0.325 mg/kg。Ames试验呈阴性。

生物活性

Pironetin是从链霉菌属物种分离的α/β-不饱和内酯，与α-tubulin结合，是微管聚合的有效抑制剂，并具有细胞周期停滞和抗肿瘤活性。

靶点

Microtubule

体外研究

Pironetin (20-100 ng/mL; 24小时; 3Y1 细胞)处理可使3Y1 细胞周期阻滞在G₂/M期。Pironetin (1-10000 ng/mL; 3天; HeLa、A2780和K-NRK细胞)处理抑制了细胞增殖，对这些细胞系的IC₅₀值约为10 ng/mL。

细胞周期分析

细胞株	浓度（ng/mL）	培养时间（小时）	结果
3Y1	20, 50, 100	24	使3Y1 细胞周期阻滞在G₂/M期

细胞增殖测定

细胞株	浓度（ng/mL）	培养时间（天）	结果
HeLa、A2780和K-NRK	1, 10, 100, 1000, 10000	3	抑制细胞增殖

体内研究

Pironetin (0.78-6.25 mg/kg; 腹腔注射; 每日; 连续5天; 女性CDF1-SLC小鼠)处理表现出中等的抗肿瘤效果，但伴随严重的体重减轻副作用。

实验结果

动物模型	剂量（mg/kg）	给药方式与时间	结果
CDF1-SLC小鼠注射P388小鼠白血病细胞	0.78, 1.56, 3.13, 6.25	腹腔注射；每日；连续5天	展现中等的抗肿瘤效果

用途

在水稻上的应用表明，以每公顷100克剂量处理可抑制地上部分生长18%至23%，而每公顷25克则几乎无抑制作用。于出穗前5～9天使用Pironetin对产量没有影响。小麦用125~1000毫克/升的喷洒浓度处理旱田小麦，使株高受到约20%的增长抑制活性，但对小麦穗数无显著影响。2000毫克/升的剂量则会产生药害，平均每穗重及千粒重大约减少10%。

通过5-甲基-2-庚烯为原料合成Pironetin的方法如下：

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-乙基-5,6-二氢-6-[(2R,3S,4R,5S,7E)-2-羟基-4-甲氧基-3,5-二甲基-7-壬烯-1-基]-,(5R,6R)-2H-吡喃-2-酮 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以94%的产率得到(2R,3R)-3-ethyl-2-[(E,3R,4R,5S)-4-methoxy-3,5-dimethyl-2-oxonon-7-enyl]-2,3-dihydropyran-6-one
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Pironetin and Related Analogs. Studies on Structure-Activity Relationships as Tubulin Assembly Inhibitors.

  摘要：

  Pironetin (1) 和 demethylpironetin (2) 是一种有效的微管蛋白装配抑制剂。它们能使哺乳动物细胞周期停滞在 M 期，并对移植到小鼠体内的小鼠肿瘤细胞系 P388 白血病具有抗肿瘤活性。为了研究 1 的化学和生物特性，我们合成了几种衍生物并研究了其结构-活性关系。所有合成的衍生物都降低了生物活性，如抑制细胞周期进展和破坏原位微管网络。其中，6、8 和 10 的生物活性下降最为明显。这些结果表明，α、β-不饱和内酯、带有羟基的 7 位手性和烷基链的末端部分对 pironetins 的微管抑制活性非常重要。

  DOI：

  10.7164/antibiotics.53.540
• 作为产物：
  描述：

  (E,4S,5R,7R,8S,9R,10S)-tert-butyl 4-ethyl-3,5,7-trihydroxy-9-methoxy-8,10-dimethyltetradec-12-enoate 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 以4.6 g的产率得到5-乙基-5,6-二氢-6-[(2R,3S,4R,5S,7E)-2-羟基-4-甲氧基-3,5-二甲基-7-壬烯-1-基]-,(5R,6R)-2H-吡喃-2-酮
  参考文献：
  名称：

  立体定义的丙酸酯单元的催化不对称组装：(-)-Pironetin 的对映选择性全合成

  摘要：

  生物碱催化的酰卤-醛环缩合 (AAC) 反应中的双非对映选择为从常见反应歧管实现顺式或反选择性丙酸醛醇加成提供了一种策略。对映体富集醛的匹配 AAC 同源性提供顺式二取代 β-内酯作为合成羟醛的替代物；不匹配的 AAC 反应提供了反式二取代 2-氧杂环丁酮形式的抗选择性醛醇。这种反应技术在合成活动中的应用体现在 (-)-pironetin 的催化不对称全合成中。

  DOI：

  10.1021/ja061938g

文献信息

• Chemical Modification of PA-48153C, a Novel Immunosuppressant Isolated from Streptomyces prunicolor PA-48153.
  作者：KEN YASUI、YOSHINORI TAMURA、TAKUJI NAKATANI、ISAO HORIBE、KENJI KAWADA、KENZO KOIZUMI、RYUJI SUZUKI、MITSUAKI OHTANI

  DOI：10.7164/antibiotics.49.173

  日期：——

  (20), 14-methyl (24), 14,14-dibromo-15-nor (25), 8-O-acyl (26-45), 8-O-alkyl (46), 8-O-alkoxycarbonyl (47, 48), and 8-O-carbamoyl (49) derivatives of PA-48153C, a novel immunosuppressant isolated from fermentation products of Streptomyces prunicolor PA-48153, were prepared. These compounds were found to retain the inhibitory activity on the responses of both T and B cells to mitogens. Among them, the

  5beta-甲氧基（20），14-甲基（24），14,14-二溴15-nor（25），8-O-酰基（26-45），8-O-烷基（46），8-O制备了分离自短链霉菌PA-48153发酵产物的新型免疫抑制剂PA-48153C的-烷氧羰基（47、48）和8-O-氨基甲酰基（49）衍生物。发现这些化合物保留了对T细胞和B细胞对促细胞分裂剂的响应的抑制活性。其中，C-8己酸酯28对有丝分裂原反应表现出强抑制作用，对EL4细胞的细胞毒性较小，因此被选择用于体内评估。
• Total synthesis of a potent immunosuppressant pironetin
  作者：Mukund K Gurjar、John T Henri、D Subhas Bose、A V Rama Rao

  DOI：10.1016/0040-4039(96)01413-x

  日期：1996.9

  Total synthesis of PA-48153C Pironetin — a potent immunosuppressant is described.

  PA-48153C吡咯丁酮的全合成-一种有效的免疫抑制剂。
• Total synthesis of (−)-PA-48153C (pironetin) utilising l-quebrachitol as a chiral building block
  作者：Noritaka Chida、Mitsukane Yoshinaga、Takahiko Tobe、Seiichiro Ogawa

  DOI：10.1039/a701404j

  日期：——

  The chiral and stereoselective synthesis of (-)-PA-48153C (pironetin) 1, a novel immunosuppressant, is described; the acyclic portion possessing four contiguous chiral centres in 1 was constructed stereoselectively from L-quebrachitol and the 2-pyranone moiety was prepared from L-malic acid.

  描述了新型免疫抑制剂（-）-PA-48153C（pironetin）1的手性和立体选择性合成；其无环部分在1中具有四个连续的手性中心，通过立体选择性合成自L-奎氏糖，而2-吡喃酮部分则是从L-苹果酸制备的。
• Asymmetric Total Synthesis of (−)-Pironetin Employing the SAMP/RAMP Hydrazone Methodology
  作者：Dieter Enders、Sylvie Dhulut、Daniel Steinbusch、Audrey Herrbach

  DOI：10.1002/chem.200601672

  日期：2007.5.7

  convergent asymmetric total synthesis of pironetin (1), a polyketide with immunosuppressive, antitumor, and plant-growth regulating activities is described. The synthesis was realized by coupling between the C(8)-C(14) 2 and C(7)-C(2) 15 fragments, respectively, by using a Mukaiyama-aldol reaction. The stereogenic centers of each fragment were generated by employing the SAMP/RAMP hydrazone (SAMP=(S)-1-

  描述了聚合的不对称全合成的吡咯丁酮（1），一种具有免疫抑制，抗肿瘤和植物生长调节活性的聚酮化合物。通过使用Mukaiyama-aldol反应分别在C（8）-C（14）2和C（7）-C（2）15片段之间偶联来实现合成。通过将SAMP / RAMP（SAMP =（S）-1-氨基-2-甲氧基甲基吡咯烷，RAMP =（R-1--1-氨基-2-甲氧基甲基吡咯烷））作为关键步骤来生成每个片段的立体异构中心。二乙基酮的不对称α-烷基化允许C（10）立体中心2的引入，而15的立体中心C（4）和C（5）是通过不对称的醛醇缩合反应安装的。最后，阿尔法的形成
• Stereoselective Synthesis of (-)-Pironetin by an Iterative Prins Cyclisation and Reductive Cleavage Strategy
  作者：J. Yadav、Hissana Ather、N. Rao、M. Reddy、A. Prasad

  DOI：10.1055/s-0029-1219810

  日期：2010.5

  A stereoselective synthesis of pironetin, a natural product which is highly immunosuppressive and shows remarkable plant growth regulatory and antitumoral activities, is described. The approach avails successfully the high stereoselection of Prins cyclisation. The route relies, in addition, on the reductive opening of cyclic ethers, olefin metathesis, and lithium acetylide displacement of tosylate

  描述了一种立体选择性合成 pironetin，一种具有高度免疫抑制性并显示出显着的植物生长调节和抗肿瘤活性的天然产物。该方法成功地利用了 Prins 环化的高立体选择。此外，该路线依赖于环醚的还原开环、烯烃复分解和甲苯磺酸盐的乙炔锂置换。关键词 天然产物 - Prins 环化 - 立体选择性合成 - 还原裂解 - 烯烃复分解