tenofovir disoproxil fumarate | 202138-50-9

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: tenofovir disoproxil fumarate
• 英文别名: TDF；[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;but-2-enedioic acid
• CAS: 202138-50-9
• 化学式: C₄H₄O₄*C₁₉H₃₀N₅O₁₀P
• 分子量: 635.522
• InChiKey: VCMJCVGFSROFHV-PFEQFJNWSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-115°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 颜色/状态：
  White, fine, powder-like crystals

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.75
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  260
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  18

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  OTH
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

富马酸替诺福韦是一种由美国Gilead公司开发上市的核苷酸类抗病毒药物。于2001年获美国FDA批准用于HIV感染治疗，并在2002年进入欧盟市场，获批用于HIV-1和慢性乙型肝炎（CHB）的治疗。

富马酸替诺福韦酯作为可口服的开环核苷酸磷酸酯类前药，经口服吸收后迅速转化为替诺福韦发挥药效。由于其生物利用度高、疗效确切且耐受性好，TDF现已成为推荐使用的一线抗HIV药物，销售额最高。然而，专利文献报道了其合成方法存在部分中间体杂质多、光学纯度低、操作困难、收率低及富马酸含量不合格等问题，不适于工业生产。

药理作用

替诺福韦酯是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯的延胡索酸盐，是一种无环的5'-单磷酸腺苷类似物。它具有广谱抗病毒活性，可抑制HIV-1、HIV-2的反转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。

口服后，TDF水解为替诺福韦，后者被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸。后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，在病毒DNA中由于缺乏3'-OH而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒复制。

适应症

富马酸替诺福韦用于有病毒复制证据以及血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝活动性病变证据的CHB成年患者。包括HBeAg阳性或阴性的代偿期CHB成年患者。

生物活性

Tenofovir Disoproxil Fumarate (GS-1278, Tenofovir DF) 属于一类抗逆转录病毒药物，通过与天然底物脱氧腺苷5’-三磷酸盐竞争以及整合到DNA后终止DNA链，抑制HIV reverse transcriptase活性。

靶点

Target	Value
HIV reverse transcriptase (Cell-free assay)

体外研究

Tenofovir通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏循环。它不是人有机阳离子转运1型（hOCT1）或hOCT2的底物。在MRP4过表达细胞中，Tenofovir积累到五倍较低水平；MRP抑制剂可提高其累积。

在人肝母细胞瘤（肝癌）、骨骼肌细胞（SkMCs）或肾近端小管上皮细胞中，Tenofovir对线粒体DNA（mtDNA）的显著影响有限。在HepG2细胞或SkMCs中，Tenofovir升高的乳酸生产小于20%。

在HepG2细胞和人原代肝细胞中，Tenofovir有效磷酸化成替诺福韦二磷酸（TFV-DP）。在基于细胞的测定中，Tenofovir抗HBV的50％有效浓度是1.1 mM，加入bis-isoproxil前基团后活性提高50倍。体外和临床研究显示，Tenofovir对lamivudine耐药HBV有充分的活动。

在体外和体内实验中，Tenofovir抑制肝源性肝癌细胞和正常骨骼肌细胞的增殖，CC（50）值分别为398 μM和870 μM。与cidofovir相比，Tenofovir对肾近曲小管上皮细胞的增殖和生存能力影响较小，后者具有潜在的相关核苷酸类似物诱导肾小管功能障碍。

用途

富马酸替诺福韦是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，是泰诺福韦（PMPA，2）的前药，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒感染。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tenofovir disoproxil fumarate 在 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.17h， 以99.9%的产率得到替诺福韦酯
  参考文献：
  名称：

  KR101548724

  摘要：

  公开号：

文献信息

• SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
  申请人：JAPAN TOBACCO INC.

  公开号：US20140221378A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  Provided is a substituted spiropyrido[1,2-a]pyrazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as an anti-HIV agent. The present invention relates to a compound represented by the following formula [I] or [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein each symbol is as defined in the specification.

  提供了一种替代的螺环吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其药用盐，其作为一种抗HIV药物。本发明涉及以下式[I]或[II]所表示的化合物或其药用盐： 其中每个符号如规范中定义的那样。
• Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
  申请人：Miyazaki Susumu

  公开号：US20050054645A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention relates to a nitrogen-containing fused ring compound represented by the following formula [I] wherein each symbol is as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an anti-HIV agent containing such compound. The compound of the present invention has an HIV integrase inhibitory activity, and is useful as an agent for the prophylaxis or treatment of AIDS, or as an anti-HIV agent. In addition, by the combined use with other anti-HIV agents such as a protease inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor and the like, it can be a more effective anti-HIV agent. Becuae it shows integrase-specific high inhibitory activity, the compound can be a pharmaceutical agent safe on human body, which causes only a fewer side effects.

  本发明涉及一种由下式[I]所表示的含氮融合环化合物，其中每个符号如规范中定义，或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的抗HIV剂。本发明的化合物具有HIV整合酶抑制活性，并可用作预防或治疗艾滋病的药剂，或作为抗HIV剂。此外，通过与其他抗HIV剂（如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等）的联合使用，可使其成为更有效的抗HIV剂。由于显示出整合酶特异性高抑制活性，该化合物可作为对人体安全的药物剂，仅引起较少的副作用。
• 1,3,4,8-Tetrahydro-2H-Pyrido[1,2-a]Pyradine Derivatives and Use Thereof as HIV Integrase Inhibitor
  申请人：MIYAZAKI Susumu

  公开号：US20120108564A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  [Problem] Provided is a novel 1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is useful as an anti-HIV agent. [Solving Means] The present invention provides a compound represented by the following formula [I] wherein each symbol is as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

  [问题] 提供了一种新颖的1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，该物质作为抗HIV药物具有应用价值。[解决方案] 本发明提供了一种由以下通式[I]表示的化合物，其中各个符号的定义如说明书中所述，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物。
• 6- (Heterocyclyl-substituted Benzyl) -4-Oxoquinoline Compound and Use Thereof as HIV Integrase Inhibitor
  申请人：SATOH Motohide

  公开号：US20080207618A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  The present invention relates to a compound represented by the following formula [I] wherein each symbol is as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition, an anti-HIV agent and an HIV integrase inhibitor containing such compound. The compound of the present invention has an HIV integrase inhibitory activity, and is useful as an anti-HIV agent, or as an agent for the prophylaxis or treatment of AIDS. In addition, by the combined use with other anti-HIV agents such as a protease inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor and the like, it can be a more effective anti-HIV agent. Because it shows integrase-specific high inhibitory activity, the compound can be a pharmaceutical agent safe on human body, which causes only a fewer side effects.

  本发明涉及以下式[I]所表示的化合物，其中每个符号如规范中所定义，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，以及含有此类化合物的药物组合物，抗HIV药物和HIV整合酶抑制剂。本发明的化合物具有HIV整合酶抑制活性，并可用作抗HIV药物，或用作艾滋病的预防或治疗药物。此外，通过与其他抗HIV药物（如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等）的联合使用，可以使其成为更有效的抗HIV药物。由于它显示出整合酶特异性的高抑制活性，该化合物可以成为对人体安全的药物，仅引起较少的副作用。
• Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
  申请人：Satoh Motohide

  公开号：US20060084665A1

  公开（公告）日：2006-04-20

  A pharmaceutical agent having an anti-HIV action, particularly, a pharmaceutical agent having an integrase inhibitory action, is provided. The present invention relates to a quinolizinone compound represented by the following formula [I] wherein each symbol is as defined in the specification, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an anti-HIV agent containing same as an active ingredient. The compound of the present invention has an HIV integrase inhibitory action and is useful as an anti-HIV agent for the prophylaxis or therapy of AIDS. Moreover, by a combined use with other anti-HIV agents such as protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and the like, the compounds can become a more effective anti-HIV agent. Since the compound has a high inhibitory activity specific for integrases, the compound can provide a safe pharmaceutical agent for human with a fewer side effects.

  提供一种具有抗HIV作用的药物代理，特别是一种具有整合酶抑制作用的药物代理。本发明涉及以下式[I]所表示的喹诺利酮化合物，其中每个符号如规范中所定义，其药学上可接受的盐，以及含有其作为活性成分的抗HIV剂。本发明的化合物具有HIV整合酶抑制作用，并可用作预防或治疗艾滋病的抗HIV剂。此外，通过与其他抗HIV剂（如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等）的联合使用，这些化合物可以成为更有效的抗HIV剂。由于该化合物具有针对整合酶的高抑制活性，因此该化合物可以为人类提供一种副作用较少的安全药物代理。