5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 | 183204-74-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
• 英文名称: Tipiracil
• 英文别名: 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione hydrochloride；5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1H,2H,3H,4H-pyrimidine-2,4-dione；5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione；5-chloro-6-[(2-imino-1-pyrrolidinyl)methyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione；5-chloro-6-(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione；5-chloro-6-[1-(2'-iminopyrrolidin-1'-yl)methyl]uracil；5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 183204-74-2
• 化学式: C₉H₁₁ClN₄O₂
• 分子量: 242.665
• InChiKey: QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.71±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  水：1mg/mL（4.12mM）； DMSO：< 1 mg/mL（不溶或微溶）
• 熔点：
  245ºC (decomposition)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  85.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

替吡拉西尔在首次通过时不会发生大量代谢。它既不被肝脏或肝细胞代谢，也不被细胞色素P450酶代谢。在人类血浆、尿液或粪便中发现的唯一一种替吡拉西尔衍生的代谢物是6-羟甲基尿嘧啶（6-HMU），这并不是替吡拉西尔独有的。这种代谢物被认为是通过肠细菌代谢形成的。在血浆中，这两种代谢物的比例分别为替吡拉西尔53.1%，6-HMU 30.9%。

Tipiracil does not undergo much metabolism upon first pass. It is not metabolized by the liver or hepatocytes, nor by the cytochrome P450 enzymes. The only tipiracil-derived metabolite found in very small quantities in human plasma, urine or faeces is 6-hydroxymethyluracil (6-HMU) which is not unique of tipiracil. This metabolite is though to be formed either by enterobacterial metabolism. In plasma, this two metabolites can be found in a proportion of tipiracil 53.1% and 6-HMU 30.9%.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

替吡拉西尔与蛋白质的结合度不高，其血浆蛋白结合率低于8%。

Tipiracil does not bind highly to proteins and presents a plasma protein binding below 8%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

替吡瑞尔的吸收被认为是通过胃肠道完成的。给予单次35 mg/m2剂量含有替吡瑞尔和三氟尿嘧啶的TAS-102，替吡瑞尔的吸收率产生AUC 301 ng·h/ml，最大观察到的血浆浓度（Cmax）为69 ng/ml，最大观察到的血浆浓度时间（Tmax）为3小时。高脂肪和高热量餐食的摄入可以将Cmax和AUC降低40%。

Absorption of tipiracil is suggested to be done by the gastrointestinal tract. Administration of a single 35 mg/m2 dose of TAS-102 containing tipiracil and trifluridine, generates the absoprtion rates of tipiracil of AUC 301 ng h/ml, maximum observed plasma concentration (Cmax) 69 ng/ml and time for maximum observed plasma concentration (Tmax) 3 h. The consumption of a high-fat and high-calorie meal can decrease Cmax and AUC by 40%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 排除途径

替比拉韦的主要部分以原形在粪便中排泄（49.7%），其次是尿液（27%）。尿液排泄中，79.1%是未改变的替比拉韦，而14%是6-HMU。另一方面，粪便排泄分析显示，48.2%是未改变的替比拉韦和34

The main fraction of tipiracil is excreted unchanged in the mainly in the faeces (49.7%) followed by the urine (27%). From the urine excretion 79.1% is accounted by unchanged tipiracil while 14% is 6-HMU. On the other hand, the faeces elimination analysis was formed by 48.2% unchanged tipiracil and 34.4% 6-HMU.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在给予35 mg/m2 TAS-102单次剂量后，患有晚期实体瘤的患者中记录了替比拉西的分布体积为333升。

After a single TAS-102 dose if 35 mg/m2 in patients with advanced solid tumors, it was recorded a volume of distribution of tipiracil of 333 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单个35毫克/平方米的TAS-102在晚期实体瘤患者中产生tipiracil的清除率为109升/小时，总剂量的77%被回收。

A single 35mg/m2 of TAS-102 in patients with advanced solid tumors produces a clearance rate of tipiracil of 109 L/hr, with a recovery rate of 77% of the total dose.

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Tipiracil 是一种胸苷磷酸化酶 (TPase) 抑制剂。

靶点

• thymidine phosphorylase

体外研究

• Tipiracil 是 thymidine phosphorylase 的抑制剂。通过抑制 thymidine phosphorylase 对 trifluridine 的代谢，Tipiracil 增加了 trifluridine 的暴露量。Tipiracil 与 trifluridine 的联合治疗是一种新的口服药物组合，用于治疗转移性结直肠癌。作为胸苷磷酸化酶抑制剂，Tipiracil 还通过首过效应防止 FTD 的降解。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 生成 (9CI)-5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法，以S-甲基异硫脲硫酸盐为起始原料，与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-（氯甲基）-2-（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮，经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-（氯甲基）-2-（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮，酸性条件下水解反应得到5-氯-6-（氯甲基）嘧啶-2,4（1H，3H）二酮，与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐反应得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，成盐酸盐得最终产物，本工艺操作简单，中间体稳定、易得，收率较高，易于工业化生产。

  公开号：

  CN103980253A
• 作为产物：
  描述：

  6-甲基尿嘧啶 在 吡啶 、 selenium(IV) oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 氯化亚砜 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
  参考文献：
  名称：

  5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4 (1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种5‑氯‑6‑[(2‑亚氨基‑1‑吡咯烷)甲基]‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮或其盐的制备方法，以6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮为起始原料，通过6位甲基氧化，5位氢发生氯代，再还原6位醛基，与2‑氨基吡咯烷或相应的盐缩合后得到目标产物。本发明操作简单，工艺稳定，适合工业化生产，且产率高，纯度高，成本低。

  公开号：

  CN104945384B

文献信息

• Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 2: Optimization of inhibitors of human thymidine phosphorylase and their selectivity with uridine phosphorylase
  作者：Shingo Yano、Hideki Kazuno、Tsutomu Sato、Norihiko Suzuki、Tomohiro Emura、Konstanty Wierzba、Jun-ichi Yamashita、Yukio Tada、Yuji Yamada、Masakazu Fukushima、Tetsuji Asao

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.04.046

  日期：2004.7

  A series of novel 6-methylene-bridged uracil derivatives have been optimized for clinical use as the inhibitors of human thymidine phosphorylase (TP). We describe their synthesis and evaluation. Introduction of a guanidino or an amidino group enhanced the in vitro inhibitory activity of TP comparing with formerly reported inhibitor 1. Their selectivity for TP based on uridine phosphorylase inhibitory

  已经优化了一系列新颖的6-亚甲基桥接的尿嘧啶衍生物，以作为人胸苷磷酸化酶（TP）的抑制剂用于临床。我们描述它们的综合和评估。与以前报道的抑制剂1相比，胍基或a基的引入增强了TP的体外抑制活性。还评估了它们基于尿苷磷酸化酶抑制活性对TP的选择性。化合物2（TPI）由于其强大的TP抑制作用和2'-脱氧-5-（三氟甲基）尿苷（F（3）dThd）药代动力学的出色调节作用，已被选择用于临床评估。结果，TAS-102（F（3）dThd和TPI的组合）目前处于1期临床研究中。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF 5-CHLORO-6-[(2-IMINOPYRROLIDIN-1-YL)METHYL]PYRIMIDINE-2,4-(1H,3H)-DIONE HYDROCHLORIDE AND THEIR PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE CHLORHYDRATE DE 5-CHLORO-6-[(2-IMINOPYRROLIDIN-1-YL)MÉTHYL]PYRIMIDINE-2,4-(1H,3H)-DIONE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ASSOCIÉS
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2019049174A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  The present invention relates to solid state forms of 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione hydrochloride compound of formula-1a and their processes for the preparation thereof and an improved process for the preparation of 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione hydrochloride. The present inventors also provides an amorphous polymorph of the combination drug consisting of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl) uridine and 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione monohydrochloride and its process for the preparation.

  本发明涉及化合物5-氯-6-[(2-亚胺吡咯啉-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐的固态形式，其化学式为1a，以及其制备方法和改进的制备方法。本发明者还提供了由2'-脱氧-5-(三氟甲基)尿苷和5-氯-6-[(2-亚胺吡咯啉-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮单盐酸组成的组合药物的非晶形态多晶形态及其制备方法。
• 一种替匹嘧啶的制备方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN106749194B

  公开（公告）日：2019-05-07

  本发明公开了一种替匹嘧啶的制备方法。该方法以6‑氯甲基尿嘧啶为起始原料，先经过氯代反应得到中间体A，然后在强碱存在下与α‑吡咯烷酮进行缩合反应提高了反应的选择性，最后中间体B经氨解反应得到替匹嘧啶。该制备方法简单，反应条件温和，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIPIRACIL HYDROCHLORIDE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE DE TIPIRACIL ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2020121334A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  The present invention provides a process for the preparation of Tipiracil HCl of Formula (I) and intermediate thereof with improved yields and purities.

  本发明提供了一种制备式(I)Tipiracil HCl及其中间体的工艺，其产物收率和纯度得到了提高。
• Pyrimidine phosphorylase as a target for imaging and therapy
  申请人：——

  公开号：US20040157867A1

  公开（公告）日：2004-08-12

  Thymine analogs and methods for their use as diagnostic and therapeutic agents for tumors.

  胸腺嘧啶类似物及其作为肿瘤诊断和治疗剂的使用方法。