色瑞替尼 | 1032900-25-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 色瑞替尼
• 中文别名: 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；色瑞替尼(LDK378)
• 英文名称: ceritinib
• 英文别名: LDK378；5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-N4-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine；5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-N-(2- propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-N2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidyl)phenyl]-N4-(2-isopropylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine；zykadia；5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1032900-25-6
• 化学式: C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
• 分子量: 558.145
• InChiKey: VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  173-175°C
• 沸点：
  720.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.251±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

体外研究表明，CYP3A是参与尼洛替尼代谢清除的主要酶。在单次口服750毫克放射性标记尼洛替尼后，尼洛替尼作为母化合物是人类血浆中的主要循环组分（82%）。

In vitro studies demonstrated that CYP3A was the major enzyme involved in the metabolic clearance of ceritinib. Following oral administration of a single 750 mg radiolabeled ceritinib dose, ceritinib as the parent compound was the main circulating component (82%) in human plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶水平升高在塞尔替尼治疗期间很常见，发生在20%到50%的患者中，但超过正常上限5倍的只有1%到2%。据报道，肝衰竭发生在0.2%的患者中，并导致了几例死亡。肝毒性似乎是ALK抑制剂的一个类效应，尽管与塞尔替尼或阿莱克替尼相比，克唑替尼引起的肝损伤似乎更频繁且更严重。关于塞尔替尼相关的肝损伤的具体细节，如潜伏期、血清酶模式、临床特征和病程，尚未发表。其他ALK抑制剂通常在开始治疗后的几天或几周内引起肝损伤，表现为突然出现肝细胞酶升高和病程中到重度。免疫过敏和自身免疫特征并不常见。在因肝脏肿瘤负担而存在预先肝硬化或肝功能损害的患者中，临床显著肝损伤和肝衰竭的发生率增加。重新接触后复发的报道已经出现。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during ceritinib therapy occurring in 20% to 50% of patients, but rising above 5 times the upper limit of the normal range in only 1% to 2%. Hepatic failure is said to have occurred in 0.2% of patients and to have resulted in several fatalities. Hepatotoxicity appears to be a class effect among ALK inhibitors, although liver injury appears to be more frequent and more severe with crizotinib than ceritinib or alectinib. Specific details of the liver injury associated with ceritinib such as latency, serum enzyme pattern, clinical features and course, have not been published. Other ALK inhibitors typically cause liver injury arising within days or weeks of starting therapy, and presenting abruptly with hepatocellular enzyme elevations and a moderate-to-severe course. Immunoallergic and autoimmune features are not common. The rate of clinically significant liver injury and hepatic failure is increased in patients with preexisting cirrhosis or hepatic impairment due to liver tumor burden. Recurrence upon reexposure has been reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

目前没有关于致癌性、对人类生育能力或早期胚胎发育影响的数据。然而，基于其作用机制，在孕妇服用赛瑞替尼时可能会对胎儿造成伤害，因此在治疗期间应使用有效的避孕措施。255名患者中有96%出现了腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中14%的患者出现了严重病例。药物诱导的肝毒性也在255名患者中的27%出现，表现为丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过正常上限的5倍。严重的、威胁生命的或致命的间质性肺病（ILD）/肺炎、高血糖和心动过缓也有报道。

There is not currently any data on carcinogenicity, effect on human fertility, or on early embryonic development. However, based on its mechanism of action, ceritinib may cause fetal harm when administered to pregnant women and should therefore be administered with effective contraception during treatment. Diarrhea, nausea, vomiting, or abdominal pain occurred in 96% of 255 patients including severe cases in 14% of patients. Drug-induced hepatotoxicity also occurred in 27% of 255 patients, presenting as alanine aminotransferase (ALT) levels greater than 5 times the upper limit of normal (ULN). Severe, life-threatening, or fatal interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis, hyperglycaemia, and bradycardia have also been reported.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

塞瑞替尼与人体血浆蛋白的结合率为97%，这一结合率与药物浓度无关。

Ceritinib is 97% bound to human plasma proteins, independent of drug concentration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服塞瑞替尼后，大约在4到6小时达到峰值浓度。

After oral administration of ceritinib, peak concentrations were achieved after approximately 4 to 6 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单次口服750毫克放射性标记的色瑞替尼后，92.3%的给药剂量在粪便中回收（其中68%为未改变的母化合物），而1.3%的给药剂量在尿液中回收。

Following oral administration of a single 750 mg radiolabeled ceritinib dose, 92.3% of the administered dose was recovered in the feces (with 68% as unchanged parent compound) while 1.3% of the administered dose was recovered in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次750毫克剂量给药后，表观分布容积（Vd/F）为4230升。

The apparent volume of distribution (Vd/F) is 4230 L following a single 750 mg dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

几何平均表观清除率（CL/F）在750毫克每日剂量达到稳态时（33.2 L/h）低于单次750毫克剂量后（88.5 L/h）。

The geometric mean apparent clearance (CL/F) of ceritinib was lower at steady-state (33.2 L/h) after 750 mg daily dosing than after a single 750 mg dose (88.5 L/h).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  存放于室温、干燥且密封的环境中

制备方法与用途

色瑞替尼（Ceritinib）是一种用于治疗经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物。它属于二代ALK抑制剂，具有较强的对ATP结合位点的选择性和较高的血脑屏障穿透能力。

色瑞替尼的合成方法采用汇聚法，先分别合成两个片段，然后将这两个片段拼接起来得到最终产物。具体步骤如下：

1. 片段4：从化合物1开始，经过硝化反应，用异丙醇处理后进行SNAr（亲核取代）反应，得到2,2和3。随后将2与3通过Suzuki偶联反应连接在一起，再经PtO2催化氢化还原硝基为胺，最后成盐得到片段4。

2. 片段6：从化合物5开始，用异丙硫醇处理后进行SNAr反应，氧化硫醚到砜，再还原硝基为胺得到6。接着与7通过SNAr反应连接在一起形成8，此步骤中利用了苯胺亲核性大于二级脂肪胺的特性，减少了片段4中盐酸盐对产物的影响。

3. 最终合成：将片段4和8通过SNAr反应结合，经过碱性中和后得到色瑞替尼。

色瑞替尼的专利保护情况如下：

• 美国专利号为US7153964、US7893074、US7964592、US8039474、US8039479、US8377921和US8703787。
• 专利有效期分别到2021年2月26日（US7153964）、2026年4月25日（US7893074）、2027年1月13日（US7964592）、2030年6月29日（US8039474和US8039479）、2027年11月20日（US8377921）和2032年4月29日（US8703787）。
• 专利持有人为诺华制药公司。

色瑞替尼的用法用量为每日一次，每次750mg，饭后口服。需要注意的是，在使用过程中需监测患者的胃肠道毒性、肝功能变化、QT间期延长以及高血糖等不良反应，并采取相应措施处理。

综上所述，色瑞替尼作为一种重要的治疗ALK+ NSCLC的药物，在研发和生产方面有着严密的专利保护措施以保障其市场地位。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  色瑞替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 ceritinib dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF CERITINIB AND SALTS THEREOF
  [FR] FORMES SOLIDES DE CERITINIB ET SELS DE CEUX-CI

  摘要：

  本公开涉及Ceritinib和Ceritinib盐的固态形式，特别是Ceritinib二盐酸盐的制备过程，其制药组合物和使用方法。

  公开号：

  WO2016081538A1
• 作为产物：
  描述：

  ceritinib intermediate 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 氢气 、 钯 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 20.0~50.0 ℃ 、354.66 kPa 条件下， 反应 99.5h， 生成 色瑞替尼
  参考文献：
  名称：

  色瑞替尼中间体及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开一种色瑞替尼中间体及其制备方法和应用。本发明的色瑞替尼中间体，结构如式I所示，R和R2的定义如说明书和权利要求书所示。色瑞替尼中间体由式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，再经还原制得。式I化合物进一步催化氢化还原硝基、脱除氨基保护后，与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼。本发明的方法，原料价廉易得，不需要特殊设备，生产成本大为降低，适合工业化应用。

  公开号：

  CN105646333A

文献信息

• 신규 키나아제 억제제
  申请人：CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP. 주식회사 종근당(120130602125) Corp. No ▼ 110111-5260669BRN ▼110-86-08069

  公开号：KR20160147358A

  公开（公告）日：2016-12-23

  본 발명은 종양, 신경 및 정신질환 치료제로서 유용한 신규 키나아제 억제제에 관한 기술이다.

  本发明是关于一种作为肿瘤、神经及精神疾病治疗药物的有用的新型キナラジン抑制剂的技术。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF CERITINIB<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CÉRITINIB
  申请人：DR REDDY'S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2016199020A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  The present application relates to a process for preparation of ceritinib and intermediates thereof. Specifically, the present application relates to a process for preparation of N-(4-(1-benzyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)acetamide (VC) comprising treating N-(4-(bromomethyl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)acetamide (IIID) with 1- benzylpiperidin-4-one (IVA). The present application also relates to a process for conversion of N-(4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-acetamide (VC) to ceritinib or an acid-addition salt thereof.

  本申请涉及一种制备西利替尼及其中间体的方法。具体而言，本申请涉及一种制备N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（VC）的方法，包括用1-苄基哌啶-4-酮（IVA）处理N-(4-(溴甲基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（IIID）。本申请还涉及一种将N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-乙酰胺（VC）转化为西利替尼或其酸盐的方法。
• 一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及 用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN107216319B

  公开（公告）日：2021-10-08

  本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。同时还公开了其制备方法及用途。所述2,4‑二氨基嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物可以作为酪氨酸激酶抑制剂。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。