2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide
• 英文别名: 2-[4-[4-[[5-chloro-4-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]acetamide
• 化学式: C₅₆H₇₄ClN₉O₁₃S
• 分子量: 1148.78
• InChiKey: FJENVUIMZATFSE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  80
• 可旋转键数：
  31
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  267
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  19

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  色瑞替尼 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.071

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ALK-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCER À MÉDIATION PAR ALK
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2019113071A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.

  本发明提供了异双功能小分子，包括通过连接剂连接的间变性淋巴瘤激酶（ALK）配体和降解/破坏标签，其选择性降解/破坏ALK、ALK融合蛋白和/或ALK突变蛋白，以及使用这种降解剂/破坏剂的组合物和方法来治疗ALK介导的癌症。
• Compositions and Methods for Treating ALK-Mediated Cancer
  申请人：ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI

  公开号：US20210283261A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.