ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
• 英文别名: Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate；ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate
• 化学式: C₁₄H₁₃FN₂O₄
• 分子量: 292.267
• InChiKey: DSQOWQXDDXQFEB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以57%的产率得到3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现嘧啶二酮衍生物作为有效且口服生物可利用的 Axl 抑制剂

  摘要：

  受体酪氨酸激酶 Axl 在促进癌症进展、转移和耐药性中发挥重要作用，并已被确定为抗癌治疗的有希望的靶点。我们从低微摩尔效力化合物9开始，使用分子建模辅助结构优化来发现化合物13c ，这是一种高效且可口服生物利用的 Axl 抑制剂。选择性分析表明， 13c可以抑制众所周知的致癌激酶 Met，其抑制 Axl 超家族激酶的效力相同。化合物13c显着抑制细胞Axl和Met信号传导，抑制Axl和Met驱动的细胞增殖，并抑制Gas6/Axl介导的癌细胞迁移或侵袭。此外， 13c在 Axl 驱动和 Met 驱动的肿瘤异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤功效，在耐受良好的剂量下导致肿瘤停滞或消退。所有这些有利的数据使13c成为癌症治疗的有前途的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02093
• 作为产物：
  描述：

  氨乙烯基丙二酸二乙酯 在 sodium ethanolate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现嘧啶二酮衍生物作为有效且口服生物可利用的 Axl 抑制剂

  摘要：

  受体酪氨酸激酶 Axl 在促进癌症进展、转移和耐药性中发挥重要作用，并已被确定为抗癌治疗的有希望的靶点。我们从低微摩尔效力化合物9开始，使用分子建模辅助结构优化来发现化合物13c ，这是一种高效且可口服生物利用的 Axl 抑制剂。选择性分析表明， 13c可以抑制众所周知的致癌激酶 Met，其抑制 Axl 超家族激酶的效力相同。化合物13c显着抑制细胞Axl和Met信号传导，抑制Axl和Met驱动的细胞增殖，并抑制Gas6/Axl介导的癌细胞迁移或侵袭。此外， 13c在 Axl 驱动和 Met 驱动的肿瘤异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤功效，在耐受良好的剂量下导致肿瘤停滞或消退。所有这些有利的数据使13c成为癌症治疗的有前途的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02093

文献信息

• Discovery of a potent and selective Axl inhibitor in preclinical model
  作者：Satoshi Inoue、Yoshinobu Yamane、Shuntaro Tsukamoto、Hiroshi Azuma、Satoshi Nagao、Norio Murai、Kyoko Nishibata、Sayo Fukushima、Kenji Ichikawa、Takayuki Nakagawa、Naoko Hata Sugi、Daisuke Ito、Yu Kato、Aya Goto、Dai Kakiuchi、Takashi Ueno、Junji Matsui、Tomohiro Matsushima

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116137

  日期：2021.6

  Axl and Mer are a members of the TAM (Tyro3-Axl-Mer) family of receptor tyrosine kinases, which, when activated, can promote tumor cell survival, proliferation, migration, invasion, angiogenesis, and tumor-host interactions. Chronic inhibition of Mer leads to retinal toxicity in mice. Therefore, successful development of an Axl targeting agent requires ensuring that it is safe for prolonged treatment

  Axl 和 Mer 是 TAM（Tyro3-Axl-Mer）受体酪氨酸激酶家族的成员，当其被激活时，可以促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移、侵袭、血管生成和肿瘤-宿主相互作用。Mer 的慢性抑制导致小鼠视网膜毒性。因此，成功开发 Axl 靶向剂需要确保长期治疗是安全的。在这里，为了阐明小分子对 Mer 的酶抑制是否会导致小鼠视网膜毒性，我们设计并合成了 Axl/Mer 抑制剂和 Axl 选择性抑制剂。我们鉴定了 Axl/Mer 双重抑制剂N-(2,5-difluoro-4-((2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamido)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide，在小鼠中以
• URACIL DERIVATIVES AS AXL AND C-MET KINASE INHIBITORS
  申请人：Ignyta, Inc.

  公开号：US20150209358A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The present application provides compounds of Formula I or salt forms thereof, wherein R a , R b , R c , R d , D, W, R 1a , R 1b , R 1c , Y, R 3 , X, E and G are as defined herein, compositions, methods of treatment and uses thereof.

  本申请提供了I式化合物或其盐形式，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G的定义如本文所述，以及其组合物、治疗方法和用途。
• COMPOUND HAVING AXL AND C-MET KINASE INHIBITORY ACTIVITY, PREPARATION THEREOF AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP4029862A1

  公开（公告）日：2022-07-20

  A compound having Axl and c-Met kinase inhibitory activity, a preparation method therefor and an application thereof. Specifically, a compound having the structure represented by formula (I), a preparation method therefor and an application thereof in the preparation of a medication for the treatment and/or prevention of tumor-associated diseases and/or kinase-related diseases.

  具有Axl和c-Met激酶抑制活性的化合物，其制备方法及其应用。具体来说，该化合物具有由式（I）表示的结构，其制备方法及其在制备用于治疗和/或预防与肿瘤相关的疾病和/或激酶相关疾病的药物中的应用。
• URACIL COMPOUND AS C-MET/AXL INHIBITOR
  申请人：Medshine Discovery Inc.

  公开号：EP3719012A1

  公开（公告）日：2020-10-07

  Provided are a uracil compound represented by Formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition of the same. Also provided is a use thereof as a c-MET/AXL inhibitor in preparing a c-MET/AXL-inhibiting drug or a drug for treating a tumor.

  本发明提供了一种由式（IV）代表的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物。还提供了其作为 c-MET/AXL 抑制剂在制备 c-MET/AXL 抑制药物或治疗肿瘤药物中的用途。
• Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors
  申请人：IGNYTA, INC.

  公开号：US10017496B2

  公开（公告）日：2018-07-10

  The present invention provides compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c, Y, R3, X, E and G are as defined herein, methods of treatment and uses thereof.

  本发明提供了式 I 的化合物 或其药学上可接受的盐形式，其中 Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E 和 G 如本文所定义；以及其治疗方法和用途。