6-[3-(2-萘)-D-丙氨酸]促黄体激素刺激因子 | 76932-56-4

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 中文名称: 6-[3-(2-萘)-D-丙氨酸]促黄体激素刺激因子
• 中文别名: 醋酸那法瑞林NAFARELINACETATE；那法瑞林；萘法林；萘法瑞林；醋酸那法瑞林
• 英文名称: Nafarelin
• 英文别名: (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 76932-56-4
• 化学式: C₆₆H₈₃N₁₇O₁₃
• 分子量: 1322.5
• InChiKey: RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N

物化性质

• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微）、水（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  96
• 可旋转键数：
  33
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  475
• 氢给体数：
  16
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

酶促水解。

Enzymatic hydrolysis.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

在实验动物中，单次皮下给药高达推荐人类剂量的60倍（基于µg/kg，未根据生物利用度调整）并未产生不良反应。目前，没有临床证据显示在过量使用GnRH类似物后会出现不良反应。

In experimental animals, a single subcutaneous administration of up to 60 times the recommended human dose (on a µg/kg basis, not adjusted for bioavailability) had no adverse effects. At present, there is no clinical evidence of adverse effects following overdosage of GnRH analogs.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

大约80%。

Approximately 80%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

经鼻腔给药后迅速吸收进入系统性循环。400微克剂量的生物利用度平均为2.8%（范围1.2至5.6%）。口服给药后不被吸收。

Rapidly absorbed into the systemic circulation after intranasal administration. Bioavailability from a 400 µg dose averaged 2.8% (range 1.2 to 5.6%). Not absorbed after oral administration.

来源:DrugBank

制备方法与用途

用途

那法瑞林用于治疗子宫内膜异位、炎症、囊肿。其主要作用是通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，导致体内处于低雌激素状态，从而使异位内膜萎缩。此外，它还可用于治疗中枢性性早熟。子宫内膜异位症是一种依赖于雌激素的疾病，而卵巢产生的激素对异位内膜的生长至关重要。

化学性质

单乙酸那法瑞林（Nafarelin Monoacetate）：分子式为C26H30N17O13·C2H4O2。其结晶熔点在188～190℃之间，旋光度[α]D25-27.4°（以乙酸为溶剂）。

用途

那法瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，主要用于治疗子宫内膜异位症。它能够缓解疼痛并减少子宫内膜的损伤。

生产方法

单乙酸那法瑞林的合成过程如下：

1. N-乙酰基-2-氰基甘氨酸乙酯在乙醇中与2-溴甲基萘反应，随后进行酸性水解得到化合物（Ⅰ）。
2. 化合物（Ⅰ）先进行乙酰化处理，再与甲醇生成化合物（Ⅱ）。
3. 通过分离得到D-构型的化合物（Ⅲ），然后用6mol/L盐酸水解得化合物（Ⅳ）。
4. 化合物（Ⅳ）转化为N-叔丁氧羰基衍生物（V），再在二苯甲基胺树脂上进行固相合成，最终得到那法瑞林。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-[3-(2-萘)-D-丙氨酸]促黄体激素刺激因子 、 (E)-pent-2-en-1-yl diphosphate 在 MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMDGEMTASPPDISACDTSAVDEQTGQSGQSQAPIPKDIAYHTLTKALLFPDIDQYQHWHHVAPMLAKMLVDGKYSIHQQYEYLCLFAQLVAPVLGPYPSPGRDVYRCTLGGNMTVELSQNFQRSGSTTRIAFEPVRYQASVGHDRFNRTSVNAFFSQLQLLVKSVNIELHHLLSEHLTLTAKDERNLNEEQLTKYLTNFQVKTQYVVALDLRKTGIVAKEYFFPGIKCAATGQTGSNACFGAIRAVDKDGHLDSLCQLIEAHFQQSKIDDAFLCCDLVDPAHTRFKVYIADPLVTLARAEEHWTLGGRLTDEDAAVGLEIIRGLWSELGIIQGPLEPSAMMEKGLLPIMLNYEMKAGQRLPKPKLYMPLTGIPETKIARIMTAFFQRHDMPEQAEVFMENLQAYYEGKNLEEATRYQAWLSFAYTKEKGPYLSIYYFWPE 作用下， 以19 %的产率得到6-C-((E)-pent-2-en-1-yl)-L-trp₃-nafarelin
  参考文献：
  名称：

  含色氨酸肽的选择性后期功能化以促进生物正交四嗪连接

  摘要：

  复杂肽的位点选择性修饰及其 C-H 键的功能化对于扩大其在治疗和生物医学研究中的应用具有广阔的前景。在此，我们利用吲哚异戊二烯基转移酶 (IPT) 酶和烷基二磷酸盐的后期化学酶催化作用，特异性修饰临床相关肽中色氨酸的吲哚环。此外，安装的手柄可以通过与生物素缀合的四嗪探针进行逆电子需求狄尔斯-阿尔德（IEDDA）反应来实现生物正交点击化学。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.4c00709

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。
• ANTI-EGFR ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20190153107A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The invention relates to anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antibody drug conjugates (ADCs) which inhibit Bcl-xL, including compositions and methods of using said ADCs.

  这项发明涉及抑制Bcl-xL的抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述ADCs的组合物和方法。