tert-butyl 4-((((3αR,4R,6R,6αR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl)amino)-butanoate | 58611-60-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl 4-((((3αR,4R,6R,6αR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl)amino)-butanoate
• 英文别名: tert-butyl 4-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methylamino]butanoate
• CAS: 58611-60-2
• 化学式: C₂₁H₃₂N₆O₅
• 分子量: 448.522
• InChiKey: YMFIWNYAJDIROX-BGIGGGFGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-((((3αR,4R,6R,6αR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl)amino)-butanoate 在 三氟乙酸 、 水 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以100%的产率得到4-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现 DNA 甲基转移酶 2 抑制剂，一种表观转录组调节剂和癌症治疗的潜在靶点

  摘要：

  表观转录组的选择性操作可能有益于癌症的治疗，也可以拓宽对表观遗传的理解。设计、合成和分析tRNA 甲基转移酶 DNMT2 的抑制剂，该酶催化S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基化胞苷 38 至 5-甲基胞苷，并分析其酶结合和抑制特性。为了快速筛选潜在的 DNMT2 结合剂，建立了微量热泳分析。除了天然抑制剂S -adenosyl- l- homocysteine (SAH) 和 sinefungin (SFG)，我们还根据N的结构鉴定了新的合成抑制剂。-腺苷-2,4-二氨基丁酸（Dab）。构效关系研究表明，Dab 4 位的氨基酸侧链和 Y 形取代模式对 DNMT2 抑制至关重要。最有效的抑制剂是炔烃取代的衍生物，表现出与天然化合物 SAH 和 SFG 相似的结合和抑制效力。CaCo-2 测定表明，酸的膜渗透性差和乙酯前药的快速水解可能是纤维素中活性不足的原因。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00388
• 作为产物：
  描述：

  单叔丁基琥珀酸酯 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 二异丁基氢化铝 、 溶剂黄146 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 tert-butyl 4-((((3αR,4R,6R,6αR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl)amino)-butanoate
  参考文献：
  名称：

  发现 DNA 甲基转移酶 2 抑制剂，一种表观转录组调节剂和癌症治疗的潜在靶点

  摘要：

  表观转录组的选择性操作可能有益于癌症的治疗，也可以拓宽对表观遗传的理解。设计、合成和分析tRNA 甲基转移酶 DNMT2 的抑制剂，该酶催化S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基化胞苷 38 至 5-甲基胞苷，并分析其酶结合和抑制特性。为了快速筛选潜在的 DNMT2 结合剂，建立了微量热泳分析。除了天然抑制剂S -adenosyl- l- homocysteine (SAH) 和 sinefungin (SFG)，我们还根据N的结构鉴定了新的合成抑制剂。-腺苷-2,4-二氨基丁酸（Dab）。构效关系研究表明，Dab 4 位的氨基酸侧链和 Y 形取代模式对 DNMT2 抑制至关重要。最有效的抑制剂是炔烃取代的衍生物，表现出与天然化合物 SAH 和 SFG 相似的结合和抑制效力。CaCo-2 测定表明，酸的膜渗透性差和乙酯前药的快速水解可能是纤维素中活性不足的原因。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00388

文献信息

• Small molecule inhibitors that discriminate between protein arginine N-methyltransferases PRMT1 and CARM1
  作者：James Dowden、Richard A. Pike、Richard V. Parry、Wei Hong、Usama A. Muhsen、Stephen G. Ward

  DOI：10.1039/c1ob06100c

  日期：——

  Protein arginine N-methyltransferases (PRMTs) selectively replace N–H for N–CH3 at substrate protein guanidines, a post-translational modification important for a range of biological processes, such as epigenetic regulation, signal transduction and cancer progression. Selective chemical probes are required to establish the dynamic function of individual PRMTs. Herein, model inhibitors designed to occupy PRMT binding sites for an arginine substrate and S-adenosylmethionine (AdoMet) co-factor are described. Expedient access to such compounds by modular synthesis is detailed. Remarkably, biological evaluation revealed some compounds to be potent inhibitors of PRMT1, but inactive against CARM1. Docking studies show how prototype compounds may occupy the binding sites for a co-factor and arginine substrate. Overlay of PRMT1 and CARM1 binding sites suggest a difference in a single amino acid that may be responsible for the observed selectivity.

  蛋白质精氨酸 N-甲基转移酶（PRMTs）可选择性地将底物蛋白质鸟嘌呤上的 N-H 替换为 N-CH3，这种翻译后修饰对一系列生物过程（如表观遗传调控、信号转导和癌症进展）非常重要。需要选择性化学探针来确定单个 PRMTs 的动态功能。本文介绍了为占据精氨酸底物和 S-腺苷蛋氨酸（AdoMet）辅助因子的 PRMT 结合位点而设计的模型抑制剂。详细介绍了通过模块化合成快速获得此类化合物的方法。对接研究显示了原型化合物如何占据辅助因子和精氨酸底物的结合位点。PRMT1 和 CARM1 结合位点的重叠表明，单个氨基酸的差异可能是观察到的选择性的原因。