6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈 | 252917-06-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈
• 中文别名: 水溶性CHIR-99021；6-[2-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基氨基]吡啶-3-甲腈；6-[2-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑2基)嘧啶2-YLAMINO]乙基氨基]吡啶-3-腈；抑制剂CHIR-99021；6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈；GSK-3Α/Β抑制剂(CHIR-99021)
• 英文名称: 6-(2-(4-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-ylamino)ethylamino)nicotinonitrile
• 英文别名: CHIR 99021；CT99021；6-((2-((4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)amino)nicotinonitrile；6-[2-[[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile
• CAS: 252917-06-9
• 化学式: C₂₂H₁₈Cl₂N₈
• 分子量: 465.345
• InChiKey: AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  784.1±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48
• 溶解度：
  DMSO：可溶，2mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R25,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29335990
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

产品描述

CHIR99021是一种氨基嘧啶衍生物，其抑制GSK3α和GSK3β的IC50值分别为10 nM和6.7 nM。

生物活性

CHIR-99021（CT99021）是一种GSK-3α和GSK-3β抑制剂，IC50值分别为10 nM和6.7 nM。CHIR99201对CDKs没有交叉反应性，对GSK-3β的选择性是其对CDKs选择性的350倍。此外，CHIR-99021可以作为Wnt/β-catenin激活剂并诱导自噬。

靶点

Target	Value
GSK-3β (Cell-free assay)	6.7 nM
GSK-3α (Cell-free assay)	10 nM

体外研究

CHIR-99021能够抑制人类GSK-3β，Ki值为9.8 nM。该化合物通过竞争性结合ATP位点来抑制GSK3α和GSK3β。体外激酶实验表明，CHIR-99021特异性地抑制GSK3β（IC50≈5 nM）和GSK3α（IC50≈10 nM），对其他激酶影响较小。在存在CHIR-99021的情况下，ES-D3细胞的存活率分别在2.5 μM、5 μM、7.5 μM和10 μM浓度下降低了24.7%、56.3%、61.9%和69.2%，其IC50值为4.9 μM。

体内研究

在ZDF大鼠中，CHIR-99021单次口服给药（16 mg/kg或48 mg/kg）可迅速降低血浆葡萄糖水平，在给药后3-4小时达到最大降幅近150 mg/dl。给予CHIR99021（2 mg/kg），在照射前4小时，显著改善了14.5 Gy腹部照射后的存活率。该药物通过阻止隐窝凋亡和减少p-H2AX阳性细胞积累，促进隐窝再生和绒毛高度。此外，CHIR99021治疗能够增加Lgr5+细胞的生存率，并有效防止Olfm4、Lgr5和CD44在早期（4小时）的下降。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈 生成 6-[(2-{[4-(4-bromo-2-chlorophenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]-amino }ethyl)amino]pyridine-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of glycogen synthase kinase 3

  摘要：

  本发明提供了基于新嘧啶或吡啶的化合物、组合物和方法，用于体外抑制糖原合成酶激酶(GSK3)的活性以及体内治疗由GSK3介导的疾病。本发明的方法、化合物和组合物可单独使用，或与其他药理活性剂联合使用，用于治疗由GSK3活性介导的疾病，如糖尿病、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、肥胖症、动脉硬化性心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合症、综合征X、缺血、创伤性脑损伤、双相障碍、免疫缺陷或癌症。

  公开号：

  US20020156087A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲基咪唑 在 盐酸 、 sodium ethanolate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈
  参考文献：
  名称：

  糖原合酶激酶3的强效和选择性（5-咪唑-2-基-4-苯基嘧啶-2-基）[2-（2-吡啶基氨基）乙基]胺抑制剂的合成，结合模式和降血糖活性

  摘要：

  为了鉴定新的抗糖尿病药，我们发现了一种新型的（5-咪唑-2--2-基-4-苯基嘧啶-2-基）[2-（2-吡啶基氨基）乙基]胺类似物，它们是人类的抑制剂。糖原合酶激酶3（GSK3）。我们开发了有效的合成路线来探索各种取代模式，并会聚各种类似物。化合物1（CHIR-911，CT-99021或CHIR-73911）来自对C-5位置的杂环，C-4的苯基以及C处连接的各种不同取代的连接基和氨基吡啶部分的探索-2位置。这些化合物表现出GSK3 IC 50在低纳摩尔范围内和出色的选择性。它们激活表达胰岛素受体的CHO-IR细胞和原代大鼠肝细胞中的糖原合酶。在2型糖尿病的啮齿动物模型中对先导化合物1和2（CHIR-611或CT-98014）的评估表明，单次口服剂量可在60分钟内降低高血糖症，增强胰岛素刺激的葡萄糖转运，并改善葡萄糖的处置而不增加胰岛素水平。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00922

文献信息

• [EN] AMINE-SUBSTITUTED ARYL OR HETEROARYL COMPOUNDS AS EHMT1 AND EHMT2 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ARYLE OU HÉTÉROARYLE À SUBSTITUTION AMINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE EHMT1 ET EHMT2
  申请人：EPIZYME INC

  公开号：WO2017181177A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  The present disclosure relates to amine-substituted aryl or heteroaryl compounds. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating a disorder (e.g., sickle cell anemia) via inhibition of a methyltransferase enzyme selected from EHMT1 and EHMT2, by administering an amine-substituted aryl or heteroaryl compound disclosed herein or a pharmaceutical composition thereof to subjects in need thereof. The present disclosure also relates to the use of such compounds for research or other non-therapeutic purposes.

  本公开涉及氨基取代的芳基或杂芳基化合物。本公开还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及通过向需要治疗的受试者施用本公开的氨基取代的芳基或杂芳基化合物或其药物组合物，来治疗疾病（例如，镰状细胞性贫血）的方法，该方法通过抑制从EHMT1和EHMT2选择的甲基转移酶酶。本公开还涉及将此类化合物用于研究或其他非治疗目的。
• [EN] METHODS OF CULTURING AND/OR EXPANDING STEM CELLS AND/OR LINEAGE COMMITTED PROGENITOR CELLS USING AMIDO COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE CULTURE ET/OU D'EXPANSION DE CELLULES SOUCHES ET/OU DE CELLULES PROGÉNITRICES DÉTERMINÉES D'UNE LIGNÉE À L'AIDE DE COMPOSÉS AMIDO
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2020018848A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Provided are methods for expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells, such as hematopoietic stems cells and/or lineage committed progenitor cells, at least in part, by using compounds that antagonize AhR. The compounds are represented by formulae (I) (II) (III) (IV), wherein the letters and symbols a, b, c, d, e, f, g, Z, R1b, R2a and R2b have the meanings provided in the specification. Also provided are compositions comprising stem cells and/or lineage committed progenitor cells expanded by methods disclosed herein and methods for the treatment of diseases treatable by same.

  提供了一种扩增干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的方法，例如造血干细胞和/或系谱承诺的前体细胞，至少部分地通过使用拮抗AhR的化合物。这些化合物由公式 (I) (II) (III) (IV) 表示，其中字母和符号 a、b、c、d、e、f、g、Z、R1b、R2a 和 R2b 在说明书中有提供的含义。还提供了包含通过本文披露的方法扩增的干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的组合物，以及用于治疗可通过相同方法治疗的疾病的方法。
• Cellular Compositions Used To Restore Stem Cell or Progenitor Cell Function and Methods Related Thereto
  申请人：Emory University

  公开号：US20170157178A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  This disclosure relates to compounds, compositions and methods of epigenetically transforming cells. In certain embodiments, the disclosure relates to methods of generating epigenetically altered cells comprising mixing isolated cells with compositions disclosed herein under conditions such that epigenetically altered cells are formed. In certain embodiments, methods of treating or preventing vascular or diabetic diseases or conditions are contemplated. In certain embodiments, epigenetically reprogramming adult bone marrow-derived stem or progenitor cells including mesenchymal stem cells (MSCs) or endothelial progenitor cells (EPCs) for autologous treatments are contemplated.

  这份披露涉及化合物、组合物和改变细胞表观遗传的方法。在某些实施例中，该披露涉及将孤立细胞与此处披露的组合物混合，在条件下使得表观遗传改变的细胞形成的方法。在某些实施例中，考虑了治疗或预防血管性或糖尿病性疾病或症状的方法。在某些实施例中，考虑了对成年骨髓来源的干细胞或祖细胞进行表观遗传重编程，包括间充质干细胞（MSCs）或内皮祖细胞（EPCs），用于自体治疗。
• GSK-3 inhibitors
  申请人：Bennett N. Christina

  公开号：US20050054663A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  This invention relates to methods of treating or preventing bone loss by administering to a human or animal subject pyrimidine and pyridine derivatives that inhibit the activity of glycogen synthase kinase 3 (GSK3), to pharmaceutical compositions containing the compounds, and to the use of the compounds and compositions alone or in combination with other pharmaceutically active agents.

  本发明涉及使用嘧啶和吡啶衍生物治疗或预防骨丢失的方法，通过向人类或动物主体施用抑制糖原合成酶激酶3（GSK3）活性的嘧啶和吡啶衍生物，以及包含这些化合物的制药组合物，以及仅使用这些化合物和组合物或与其他药物活性剂联合使用。
• COMPOUNDS TO TREAT HEARING LOSS
  申请人：Fate Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150126507A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  The invention is directed, in part, to compounds of structure (I) to treat or prevent hearing loss. Compounds of the present invention also promote sensory hair cell regeneration. Particular compositions comprise compounds of structure (I), and optionally one or more small molecules that increase the proliferation of supporting cells.

  本发明部分涉及结构式(I)的化合物，用于治疗或预防听力损失。本发明的化合物还促进感觉毛细胞再生。特定的组合物包括结构式(I)的化合物，以及可选地增加支持细胞增殖的一个或多个小分子。