benzyl ((S)-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)-3-phenylpropan-2-yl)carbamate | 1065478-18-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl ((S)-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
• 英文别名: Nalpha-[(Benzyloxy)carbonyl]-N-{(2s)-1-Oxo-3-[(3s)-2-Oxopyrrolidin-3-Yl]propan-2-Yl}-L-Phenylalaninamide；benzyl N-[(2S)-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1065478-18-3
• 化学式: C₂₄H₂₇N₃O₅
• 分子量: 437.495
• InChiKey: JKMYXNKXJWIHOA-ACRUOGEOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯 在 盐酸 、 锂硼氢 、 戴斯-马丁氧化剂 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 benzyl ((S)-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  多种高效 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂的快速途径**

  摘要：

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000924

文献信息

• Improved SARS-CoV-2 Mpro inhibitors based on feline antiviral drug GC376: Structural enhancements, increased solubility, and micellar studies
  作者：Wayne Vuong、Conrad Fischer、Muhammad Bashir Khan、Marco J. van Belkum、Tess Lamer、Kurtis D. Willoughby、Jimmy Lu、Elena Arutyunova、Michael A. Joyce、Holly A. Saffran、Justin A. Shields、Howard S. Young、James A. Nieman、D. Lorne Tyrrell、M. Joanne Lemieux、John C. Vederas

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113584

  日期：2021.10

  accommodates the P3 position. Alternative binding is induced by polar P3 groups or a nearby methyl. NMR and solubility studies with GC376 show that it exists as a mixture of stereoisomers and forms colloids in aqueous media at higher concentrations, a property not previously reported. Replacement of its Na+ counter ion with choline greatly increases solubility. The physical, biochemical, crystallographic

  SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的冠状病毒）的复制需要主要蛋白酶 (M pro ) 来裂解病毒蛋白。因此，M pro是抗病毒药物的靶标。我们和其他人之前证明，GC376 是一种亚硫酸氢盐前药，在动物中具有抗冠状病毒作用，是 SARS-CoV-2 中 M pro的有效抑制剂。在这里，我们报告了改进的 GC376 衍生物的结构活性研究，其具有纳摩尔亲和力和治疗指数 >200。抑制剂-M pro复合物的晶体结构表明，M pro中的另一个结合袋（S4）可容纳 P3 位置。替代结合是由极性 P3 基团或附近的甲基诱导的。 GC376 的 NMR 和溶解度研究表明，它以立体异构体的混合物形式存在，并在较高浓度的水介质中形成胶体，这一特性以前未曾报道过。用胆碱代替其Na +抗衡离子大大增加了溶解度。物理、生化、晶体学和细胞数据揭示了 M pro抑制剂设计的新途径。
• [EN] SARS-COV-2 MAIN PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE PRINCIPALE DE SARS-COV-2
  申请人：TEXAS A & M UNIV SYS

  公开号：WO2022020711A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  The present disclosure relates to certain molecules, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them to treat viral infections.

  本公开涉及特定分子、含有这些分子的药物组合物以及使用它们来治疗病毒感染的方法。
• Design, synthesis, and evaluation of 3C protease inhibitors as anti-enterovirus 71 agents
  作者：Chih-Jung Kuo、Jiun-Jie Shie、Jim-Min Fang、Guei-Rung Yen、John T.-A. Hsu、Hun-Ge Liu、Sung-Nain Tseng、Shih-Cheng Chang、Ching-Yin Lee、Shin-Ru Shih、Po-Huang Liang

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.06.015

  日期：2008.8

  Human enterovirus (EV) belongs to the picornavirus family, which consists of over 200 medically relevant viruses. A peptidomimetic inhibitor AG7088 was developed to inhibit the 3C protease of rhinovirus (a member of the family), a chymotrypsin-like protease required for viral replication, by forming a covalent bond with the active site Cys residue. In this study, we have prepared the recombinant 3C protease from EV71 (TW/2231/98), a particular strain which causes severe outbreaks in Asia, and developed inhibitors against the protease and the viral replication. For inhibitor design, the P3 group of AG7088, which is not interacting with the rhinovirus protease, was replaced with a series of cinnamoyl derivatives directly linked to P2 group through an amide bond to simplify the synthesis. While the replacement caused decreased potency, the activity can be largely improved by substituting the alpha,beta-unsaturated ester with an aldehyde at the P1' position. The best inhibitor 10b showed EC(50) of 18 nM without apparent toxicity (CC(50) > 25 mu M). Our study provides potent inhibitors of the EV71 3C protease as anti-EV71 agents and facilitates the combinatorial synthesis of derivatives for further improving the inhibitory activity. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• A Quick Route to Multiple Highly Potent SARS‐CoV‐2 Main Protease Inhibitors**
  作者：Kai S. Yang、Xinyu R. Ma、Yuying Ma、Yugendar R. Alugubelli、Danielle A. Scott、Erol C. Vatansever、Aleksandra K. Drelich、Banumathi Sankaran、Zhi Z. Geng、Lauren R. Blankenship、Hannah E. Ward、Yan J. Sheng、Jason C. Hsu、Kaci C. Kratch、Baoyu Zhao、Hamed S. Hayatshahi、Jin Liu、Pingwei Li、Carol A. Fierke、Chien‐Te K. Tseng、Shiqing Xu、Wenshe Ray Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000924

  日期：2021.3.18

  to seven inhibitors indicated both formation of a covalent bond with C145 and structural rearrangement from the apoenzyme to accommodate the inhibitors. Virus inhibition assays revealed that several inhibitors have high potency in inhibiting the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic effect in both Vero E6 and A549/ACE2 cells. Two inhibitors, MPI5 and MPI8, completely prevented the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero