N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(3-chlorophenyl)-2-amino-6-chloropyrazine | 405940-12-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(3-chlorophenyl)-2-amino-6-chloropyrazine
• 英文别名: tert-butyl N-(3-chlorophenyl)-N-(6-chloropyrazin-2-yl)carbamate
• CAS: 405940-12-7
• 化学式: C₁₅H₁₅Cl₂N₃O₂
• 分子量: 340.209
• InChiKey: KSNRLXMKGTUBMF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  55.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(3-chlorophenyl)-2-amino-6-chloropyrazine 在 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 lithium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 二苯基膦叠氮化物 、 六甲基二锡 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 [6-(5-{tert-butoxycarbonyl-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-amino}-pyridin-2-yl)-pyrazin-2-yl]-(3-chloro-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  吡嗪吡啶二杂芳基化合物的合成和发现，作为一系列有效的血管内皮生长因子受体2抑制剂。

  摘要：

  病理性血管生成与疾病状态相关，例如癌症，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎，子宫内膜异位和牛皮癣。有许多证据表明，直接抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的激酶活性将导致血管生成的减少和肿瘤生长的抑制。尝试通过使用钯催化的CC键来优化细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）抑制剂，CN键形成反应组装不同的双杂芳基分子，从而意外地发现了吡嗪-吡啶双杂芳基作为一种新型的有效VEGFR- 2种抑制剂。化合物15在VEGFR-2处的IC（50）= 0.084 microM，对成纤维细胞生长因子受体2的选择性非常适中（IC（50）= 0.21 microM），血小板衍生的生长因子受体（IC（50）= 0.36 microM）和糖原合酶激酶3（IC（50）= 0.478 microM），而对表皮生长因子受体（IC（50 ）= 1.36 microM）和胰岛素R激酶（IC（50）= 1.69 micr

  DOI：

  10.1021/jm040099a
• 作为产物：
  描述：

  3-氯苯胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 palladium diacetate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(3-chlorophenyl)-2-amino-6-chloropyrazine
  参考文献：
  名称：

  吡嗪吡啶二杂芳基化合物的合成和发现，作为一系列有效的血管内皮生长因子受体2抑制剂。

  摘要：

  病理性血管生成与疾病状态相关，例如癌症，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎，子宫内膜异位和牛皮癣。有许多证据表明，直接抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的激酶活性将导致血管生成的减少和肿瘤生长的抑制。尝试通过使用钯催化的CC键来优化细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）抑制剂，CN键形成反应组装不同的双杂芳基分子，从而意外地发现了吡嗪-吡啶双杂芳基作为一种新型的有效VEGFR- 2种抑制剂。化合物15在VEGFR-2处的IC（50）= 0.084 microM，对成纤维细胞生长因子受体2的选择性非常适中（IC（50）= 0.21 microM），血小板衍生的生长因子受体（IC（50）= 0.36 microM）和糖原合酶激酶3（IC（50）= 0.478 microM），而对表皮生长因子受体（IC（50 ）= 1.36 microM）和胰岛素R激酶（IC（50）= 1.69 micr

  DOI：

  10.1021/jm040099a

文献信息

• Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
  申请人：——

  公开号：US20030060629A1

  公开（公告）日：2003-03-27

  The present invention provides pyrazine derivatives that inhibit tyrosine kinase activity. Certain pyrazine derivatives are selective inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor tyrosine kinase. The present invention also provides pharmaceutical formulations containing the pyrazine derivatives and methods of use of these formulations as anti-tumor agents and to treat solid-tumor cancers, angiogenesis, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, endometriosis and psoriasis.

  本发明提供了抑制酪氨酸激酶活性的吡嗪衍生物。某些吡嗪衍生物是选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶的抑制剂。本发明还提供了含有这些吡嗪衍生物的制药配方以及将这些配方用作抗肿瘤剂和治疗实体瘤癌症、血管生成、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和银屑病的方法。
• Synthesis and Structure−Activity Relationships of Pyrazine-Pyridine Biheteroaryls as Novel, Potent, and Selective Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Inhibitors
  作者：Gee-Hong Kuo、Catherine Prouty、Aihua Wang、Stuart Emanuel、Alan DeAngelis、Yan Zhang、Fengbin Song、Lawrence Beall、Peter J. Connolly、Prahba Karnachi、Xin Chen、Robert H. Gruninger、Jan Sechler、Angel Fuentes-Pesquera、Steven A. Middleton、Linda Jolliffe、William V. Murray

  DOI：10.1021/jm058205b

  日期：2005.7.1

  There is much evidence that direct inhibition of the kinase activity of vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) will result in the reduction of angiogenesis and the suppression of tumor growth. Palladium-catalyzed C-C bond, C-N bond formation reactions were used to assemble various pyrazine-pyridine biheteroaryls as potent VEGFR-2 inhibitors. Among them, 4-5-[6-(3-chloro-phenylamino)-pyrazin-2-yl]-pyridin-3-ylamino}-butan-1-ol (39) and N-5-[6-(3-chloro-phenylamino)-pyrazin-2-yl]-pyridin-3-yl}-N ',N '-dimethyl-ethane-1,2-diamine (41) exhibited the highest kinase selectivity against fibroblast growth factor receptor kinase, platelet-derived growth factor receptor kinase, and glycogen synthase kinase-3. All of these compounds showed good cellular potency to inhibit VEGF-stimulated proliferation of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) but with modest effects on the unstimulated growth of HUVEC. The low inhibition of these compounds to the growth of tumor cell lines, such as HeLa, HCT-116, and A375 further confirms that these VEGFR-2 inhibitors are not cytotoxic agents. The in vivo antitumor activity of 39 and 41 were demonstrated in the A375 human melanoma xenograft nude mice model. Molecular modeling (QSAR analysis) was conducted in an attempt to rationalize the observed structure-activity relationship.
• PYRAZINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF TYROSINE KINASES
  申请人：Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.

  公开号：EP1330452A2

  公开（公告）日：2003-07-30
• US6710048B2
  申请人：——

  公开号：US6710048B2

  公开（公告）日：2004-03-23
• [EN] PYRAZINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF TYROSINE KINASES<br/>[FR] DERIVES DE PYRAZINE TENANT LIEU DE MODULATEURS DE TYROSINE KINASE
  申请人：ORTHO MCNEIL PHARM INC

  公开号：WO2002024681A2

  公开（公告）日：2002-03-28

  The present invention provides pyrazine derivatives that inhibit tyrosine kinase activity. Certain pyrazine derivatives are selective inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor tyrosine kinase. The present invention also provides pharmaceutical formulations containing the pyrazine derivatives and methods of use of these formulations as anti-tumor agents and to treat solid-tumor cancers, angiogenesis, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, endometriosis and psoriasis.