Inarigivir-soproxil | 1197182-08-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: Inarigivir-soproxil
• 英文别名: [[(2R,3S,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphosphoryl]sulfanylmethyl propan-2-yl carbonate
• CAS: 1197182-08-3
• 化学式: C₂₅H₃₄N₇O₁₃PS
• 分子量: 703.624
• InChiKey: CJCYTUJOSMYXLE-NHMFLIHISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.27
• 重原子数：
  47.0
• 可旋转键数：
  13.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  263.69
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  20.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  dA-ps-U(2'OMe) sodium salt 、 碘甲基异丙基碳酸酯 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成 Inarigivir-soproxil 、 [[(2R,3S,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphosphoryl]sulfanylmethyl propan-2-yl carbonate
  参考文献：
  名称：

  Metabolism, Pharmacokinetics, Tissue Distribution, and Stability Studies of the Prodrug Analog of an Anti-Hepatitis B Virus Dinucleoside Phosphorothioate

  摘要：

  烷氧基羰基氧基二核苷酸原药 R p, S p-2 是一种可口服的抗乙型肝炎病毒药物。该化合物可通过人体肝脏微粒体和 S9 产物高效代谢为活性二核苷硫代磷酸酯 R p, S p-1，而无需细胞色素 P450 介导的氧化或共轭作用。R p、S p-2 向 R p、S p-1 的转化似乎是由肝脏酯酶介导的，以立体特异性的方式发生，与我们早先报道的由血清介导的 R p、S p-2 向 R p、S p-1 的水解转化研究一致。然而，R p, S p-1 并未发生进一步代谢。我们注意到存在一种次要代谢产物，即脱硫产物 10。原药 R p, S p-2 在模拟胃液中相当稳定，而活性 R p, S p-1 的半衰期小于 15 分钟。在模拟肠液中，原药 2 在大约 3 小时内完全转化为 1，而 1 则保持稳定。为了确定原药 2 在大鼠体内的组织分布，我们合成了 35S 标记的 R p、S p-2。口服和静脉注射放射性标记 [35S]2 的组织分布研究表明，放射性集中在肝脏，静脉注射组在 1 小时内的肝脏/血浆比率最高，为 3.89（雌性），口服组在 1 小时内的肝脏/血浆比率最高，为 2.86（雄性）。二核苷酸 1 及其原药 2 优先分布于肝脏可能是由于存在硫代磷酸核苷骨架，因为硫代磷酸寡核苷酸在静脉注射后也显示出类似的组织分布特征。

  DOI：

  10.1124/dmd.111.044446

文献信息

• Metabolism, Pharmacokinetics, Tissue Distribution, and Stability Studies of the Prodrug Analog of an Anti-Hepatitis B Virus Dinucleoside Phosphorothioate
  作者：John E. Coughlin、Rajendra K. Pandey、Seetharamaiyer Padmanabhan、Kathleen G. O'Loughlin、Judith Marquis、Carol E. Green、Jon C. Mirsalis、Radhakrishnan P. Iyer

  DOI：10.1124/dmd.111.044446

  日期：2012.5

  The alkoxycarbonyloxy dinucleotide prodrug R p, S p-2 is an orally bioavailable anti-hepatitis B virus agent. The compound is efficiently metabolized to the active dinucleoside phosphorothioate R p, S p-1 by human liver microsomes and S9 fraction without cytochrome P450-mediated oxidation or conjugation. The conversion of R p, S p-2 to R p, S p-1 appears to be mediated by liver esterases, occurs in a stereospecific manner, and is consistent with our earlier reported studies of serum-mediated hydrolytic conversion of R p, S p-2 to R p, S p-1. However, further metabolism of R p, S p-1 does not occur. The presence of a minor metabolite, the desulfurized product 10 was noted. The prodrug R p, S p-2 was quite stable in simulated gastric fluid, whereas the active R p, S p-1 had a half-life of <15 min. In simulated intestinal fluid, the prodrug 2 was fully converted to 1 in approximately 3 h, whereas 1 remained stable. To ascertain the tissue distribution of the prodrug 2 in rats, the synthesis of 35S-labeled R p, S p-2 was undertaken. Tissue distribution studies of orally and intravenously administered radiolabeled [35S]2 demonstrated that the radioactivity concentrates in the liver, with the highest liver/plasma ratio in the intravenous group at 1 h being 3.89 (females) and in the oral group at 1 h being 2.86 (males). The preferential distribution of the dinucleotide 1 and its prodrug 2 into liver may be attributed to the presence of nucleoside phosphorothioate backbone because phosphorothioate oligonucleotides also reveal a similar tissue distribution profile upon intravenous administration.

  烷氧基羰基氧基二核苷酸原药 R p, S p-2 是一种可口服的抗乙型肝炎病毒药物。该化合物可通过人体肝脏微粒体和 S9 产物高效代谢为活性二核苷硫代磷酸酯 R p, S p-1，而无需细胞色素 P450 介导的氧化或共轭作用。R p、S p-2 向 R p、S p-1 的转化似乎是由肝脏酯酶介导的，以立体特异性的方式发生，与我们早先报道的由血清介导的 R p、S p-2 向 R p、S p-1 的水解转化研究一致。然而，R p, S p-1 并未发生进一步代谢。我们注意到存在一种次要代谢产物，即脱硫产物 10。原药 R p, S p-2 在模拟胃液中相当稳定，而活性 R p, S p-1 的半衰期小于 15 分钟。在模拟肠液中，原药 2 在大约 3 小时内完全转化为 1，而 1 则保持稳定。为了确定原药 2 在大鼠体内的组织分布，我们合成了 35S 标记的 R p、S p-2。口服和静脉注射放射性标记 [35S]2 的组织分布研究表明，放射性集中在肝脏，静脉注射组在 1 小时内的肝脏/血浆比率最高，为 3.89（雌性），口服组在 1 小时内的肝脏/血浆比率最高，为 2.86（雄性）。二核苷酸 1 及其原药 2 优先分布于肝脏可能是由于存在硫代磷酸核苷骨架，因为硫代磷酸寡核苷酸在静脉注射后也显示出类似的组织分布特征。